Ensaio clínico para avaliar o efeito do verapamil na exposição sistêmica do EP395 e o efeito do EP395 na exposição sistêmica de midazolam e digoxina

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de compreender as informações sobre a natureza, o escopo e a relevância do ensaio, e de fornecer consentimento informado voluntário e por escrito para participar do ensaio antes de quaisquer procedimentos relacionados ao ensaio.
2. Participante saudável do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 55 anos, inclusive.
3. Índice de massa corporal ≥ 19,0 e ≤ 33,0 kg/m2 no momento da consulta de triagem.
4. Participante clinicamente saudável sem histórico médico anormal clinicamente significativo, achados físicos, sinais vitais, ECG e valores laboratoriais no momento da visita de triagem, conforme julgado pelo Investigador.
5. Não fumante ou ex-fumante com <10 maços-ano que parou de fumar (incluindo cigarros eletrônicos) pelo menos 6 meses antes da consulta de triagem.

6. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem:

   1. ter um teste de gravidez negativo (sangue) na consulta de triagem e (urina) no dia 1.
   2. concordar em usar e ser capaz de cumprir medidas altamente eficazes de controle contraceptivo (taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta) sem interrupção, durante a participação no estudo e até 90 dias após a última ingestão de ME.
   3. concordar em se abster de amamentar durante a participação no estudo e por 90 dias após a última ingestão de IP.

Mulheres definidas como sem potencial para engravidar estão na pós-menopausa (sem menstruação por pelo menos 1 ano sem causa médica alternativa [hormônio folículo estimulante, FSH, medição no soro pode ser feita como confirmação adicional a critério do investigador]) ou mulheres cirurgicamente estéreis (laqueadura tubária , histerectomia ou ooforectomia bilateral).

Os homens devem concordar em usar preservativo durante as relações sexuais com WOCBP durante o tratamento e por 90 dias após a última ingestão de IP e não devem doar esperma durante esse período.

Critério de exclusão:

Os participantes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. História de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do Investigador, possa colocar o participante em risco devido à participação no ensaio, ou influenciar os resultados, ou a capacidade do participante de participar do ensaio.
2. Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a (primeira) administração de ME.
3. Presença ou história de doença pulmonar, por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica.
4. Presença ou história de condição médica gastrointestinal significativa que pode levar à absorção anormal.
5. História ou tuberculose ativa no momento da consulta de triagem com base na anamnese do participante. Também serão excluídos os participantes que conviveram com outra pessoa com tuberculose ativa em qualquer momento nos últimos 10 anos.
6. Anormalidade clinicamente significativa no ECG de 12 derivações na visita de triagem ou pré-dose do Dia 1, incluindo QTcF prolongado (> 450 mseg em homens ou> 470 mseg em mulheres) ou intervalo PR> 210 mseg.

7. Função renal anormal no momento da consulta de triagem:

   • creatinina sérica > limite superior do normal (LSN); e/ou
   • taxa de filtração glomerular estimada <60 mL/min de acordo com a equação revisada de estimativa da TFG de Lund-Malmö.
8. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT)> 1,5 x LSN no momento da consulta de triagem.

9. Uso de medicamentos prescritos ou não ou remédios fitoterápicos nos 28 dias anteriores ao Dia 1, ou incapacidade de abster-se de medicamentos prescritos ou não ou remédios fitoterápicos durante o estudo, com as seguintes exceções:

   • terapia de reposição hormonal (TRH)
   • contracepção
   • uso ocasional de paracetamol Nota: outros medicamentos serão revisados ​​​​pelo Monitor Médico e um participante pode ser incluído se tanto o Investigador quanto o Monitor Médico concordarem que o medicamento não interferirá nas avaliações do ensaio ou na segurança do participante.
10. Vacina viva nos 28 dias ou qualquer outra vacina nos 14 dias anteriores ao Dia 1 até 28 dias após a dose final (com exceção dos reforços da vacina contra a COVID-19).
11. Qualquer resultado positivo na consulta de triagem para antígeno de superfície sérico da hepatite B, anticorpos da hepatite C e/ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
12. Resultado de triagem positivo para drogas de abuso, cotinina ou álcool na visita de triagem ou na admissão no local do ensaio antes da (primeira) administração do ME. Um teste de cotinina na urina positivo (≥200 ng/mL) na triagem ou no Dia -1 excluirá o participante da participação no estudo.
13. História de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool, conforme julgamento do Investigador.
14. Presença ou histórico de abuso de drogas, conforme julgado pelo Investigador.
15. História ou uso atual de esteróides anabolizantes, conforme julgado pelo Investigador.
16. Consumo excessivo de cafeína definido por uma ingestão diária de > 5 xícaras (1 xícara = aproximadamente 240 mL) de café, ou quantidade igual em outras bebidas que contenham cafeína, ou incapacidade de abster-se de bebidas que contenham cafeína, incluindo bebidas energéticas, durante o estudo, como julgado pelo investigador.
17. Ex-fumante com >10 anos-maço, ou fumante (incluindo uso de cigarros eletrônicos e vapes) dentro de 6 meses da consulta de triagem, ou incapaz de se abster de fumar durante o estudo.
18. Uso de produtos de reposição de nicotina dentro de 2 semanas após a visita de triagem e incapaz de abster-se de produtos de reposição de nicotina durante o estudo.
19. Participantes que estão grávidas, amamentando ou que pretendem engravidar durante o estudo.
20. Hipersensibilidade conhecida aos macrólidos ou EP395 ou a qualquer um dos excipientes (fosfato dicálcico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, celulose microcristalina).
21. História de hipersensibilidade ou contra-indicação (conforme indicado no RCM) ao verapamil (Parte A) ou digoxina e/ou midazolam (Parte B).
22. Qualquer alergia clinicamente significativa, conforme julgado pelo Investigador.
23. Tratamento planejado ou tratamento com outro medicamento experimental dentro de 5 meias-vidas do referido medicamento ou 3 meses antes da primeira administração de ME, o que for mais longo. Os participantes consentiram e foram selecionados, mas não foram dosados ​​em ensaios anteriores de Fase 1 e não são excluídos.
24. Funcionários do Patrocinador ou funcionários ou parentes do Investigador.
25. Doação de plasma dentro de um mês após a triagem ou doação de sangue (ou perda de sangue correspondente) durante os últimos três meses antes da primeira administração de ME.
26. O investigador considera improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do ensaio.