Klinická studie k posouzení účinku verapamilu na systémovou expozici EP395 a účinku EP395 na systémovou expozici midazolamu a digoxinu

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost porozumět informacím o povaze, rozsahu a relevanci hodnocení a poskytnout dobrovolný písemný informovaný souhlas s účastí na hodnocení před jakýmikoli postupy souvisejícími s hodnocením.
2. Zdravý muž nebo žena ve věku 18 až 55 let včetně.
3. Index tělesné hmotnosti ≥ 19,0 a ≤ 33,0 kg/m2 v době screeningové návštěvy.
4. Lékařsky zdravý účastník bez abnormální klinicky významné anamnézy, fyzických nálezů, vitálních funkcí, EKG a laboratorních hodnot v době screeningové návštěvy, jak posoudil zkoušející.
5. Nekuřák nebo bývalý kuřák s <10 roků balení, který přestal kouřit (včetně e-cigaret) alespoň 6 měsíců před screeningovou návštěvou.

6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí:

   1. mít negativní těhotenský test (krev) při screeningové návštěvě a (moč) 1. den.
   2. souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření a být schopen je dodržovat (míra selhání méně než 1 % ročně při důsledném a správném používání) bez přerušení, během účasti ve studii a do 90 dnů po posledním užití IMP.
   3. souhlasí s tím, že se zdrží kojení během účasti ve studii a po dobu 90 dnů po posledním IP příjmu.

Ženy definované jako ženy, které nemohou otěhotnět, jsou postmenopauzální (žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku bez alternativní lékařské příčiny [folikuly stimulující hormon, FSH, měření v séru může být provedeno jako dodatečné potvrzení podle uvážení zkoušejícího]) nebo chirurgicky sterilní ženy (podvázání vejcovodů hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie).

Muži musí souhlasit s používáním kondomu během pohlavního styku s WOCBP během léčby a po dobu 90 dnů po posledním IP příjmu a během této doby by neměli darovat spermie.

Kritéria vyloučení:

Účastníci se nesmějí zúčastnit hodnocení, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může účastníka vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost účastníka účastnit se studie.
2. Jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od (prvního) podání IMP.
3. Přítomnost nebo anamnéza plicního onemocnění, např. astma, chronická obstrukční plicní nemoc.
4. Přítomnost nebo historie významného gastrointestinálního zdravotního stavu, který by mohl vést k abnormální absorpci.
5. Anamnéza nebo aktivní tuberkulóza v době screeningové návštěvy na základě anamnézy účastníka. Vyloučeni budou také účastníci, kteří v průběhu posledních 10 let žili společně s jinou osobou s aktivní tuberkulózou.
6. Klinicky významná abnormalita na 12svodovém EKG při screeningové návštěvě nebo 1. den před podáním dávky, včetně prodlouženého QTcF (>450 msec u mužů nebo >470 msec u žen) nebo PR intervalu >210 ms.

7. Abnormální funkce ledvin v době screeningové návštěvy:

   • sérový kreatinin >horní hranice normálu (ULN); a/nebo
   • odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <60 ml/min podle revidované Lund-Malmö GFR odhadovací rovnice.
8. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) >1,5 x ULN v době screeningové návštěvy.

9. Užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků nebo rostlinných přípravků během 28 dnů před 1. dnem nebo neschopnost zdržet se léků na předpis nebo volně prodejných léků nebo rostlinných přípravků během zkušebního období, s následujícími výjimkami:

   • hormonální substituční terapie (HRT)
   • antikoncepce
   • příležitostné užívání paracetamolu Poznámka: další léky budou posouzeny lékařským monitorem a účastník může být zařazen, pokud zkoušející i lékař souhlasí s tím, že léky nebudou narušovat hodnocení studie nebo bezpečnost účastníka.
10. Živá vakcína do 28 dnů nebo jakákoli jiná vakcína během 14 dnů před 1. dnem až do 28 dnů po poslední dávce (s výjimkou posilovačů vakcíny COVID-19).
11. Jakýkoli pozitivní výsledek při screeningové návštěvě na sérový povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C a/nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
12. Pozitivní výsledek screeningu na zneužívané drogy, kotinin nebo alkohol při screeningové návštěvě nebo při přijetí na místo studie před (prvním) podáním IMP. Pozitivní test kotininu v moči (≥200 ng/ml) při screeningu nebo v den -1 vyřadí účastníka z účasti ve studii.
13. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného požívání alkoholu podle posouzení vyšetřovatele.
14. Přítomnost nebo historie zneužívání drog podle posouzení vyšetřovatele.
15. Anabolické steroidy v anamnéze nebo v současné době, podle posouzení vyšetřovatele.
16. Nadměrná konzumace kofeinu definovaná denním příjmem > 5 šálků (1 šálek = přibližně 240 ml) kávy nebo stejným množstvím v jiných nápojích obsahujících kofein nebo neschopnost zdržet se nápojů obsahujících kofein, včetně energetických nápojů, během studie, např. posoudil Vyšetřovatel.
17. Bývalý kuřák s více než 10 lety balení nebo kouření (včetně používání e-cigaret a výparů) do 6 měsíců od screeningové návštěvy nebo neschopný přestat kouřit po celou dobu studie.
18. Používání produktů nahrazujících nikotin během 2 týdnů od screeningové návštěvy a neschopnost zdržet se produktů nahrazujících nikotin během studie.
19. Účastnice, které jsou těhotné, v současné době kojí nebo plánují otěhotnět v průběhu studie.
20. Známá přecitlivělost na makrolidy nebo EP395 nebo na kteroukoli pomocnou látku (fosforečnan vápenatý, sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulóza).
21. Anamnéza přecitlivělosti nebo kontraindikace (jak je uvedeno v SPC) na verapamil (část A) nebo digoxin a/nebo midazolam (část B).
22. Jakákoli klinicky významná alergie podle posouzení zkoušejícího.
23. Plánovaná léčba nebo léčba jiným hodnoceným lékem během 5 poločasů uvedeného léku nebo 3 měsíce před prvním podáním IMP, podle toho, co je delší. Účastníci, kteří souhlasili a byli podrobeni screeningu, ale bez dávky v předchozích studiích fáze 1, nejsou vyloučeni.
24. Zaměstnanci sponzora nebo zaměstnanci či příbuzní vyšetřovatele.
25. Darování plazmy do jednoho měsíce od screeningu nebo darování krve (nebo odpovídající krevní ztráty) během posledních tří měsíců před prvním podáním IMP.
26. Vyšetřovatel se domnívá, že je nepravděpodobné, že by účastník dodržel zkušební postupy, omezení a požadavky.