Fruquintinibe mais camrelizumabe e capecitabina como terapia de resgate após progressão no tratamento de primeira linha baseado em FOLFOXIRI em pacientes com câncer colorretal irressecável/metastático

Critério de inclusão:

1. Câncer colorretal metastático ou localmente avançado, irressecável, confirmado por histologia ou citologia
2. A ocorrência de metástases após ressecção radical de câncer colorretal não requer confirmação histológica ou citológica adicional, a menos que tenham passado mais de 5 anos desde a cirurgia do tumor primário
3. Progressão ou intolerância à toxicidade do tratamento de primeira linha com ou sem medicamentos direcionados (bevacizumabe ou cetuximabe) com regime FOLFOXIRI
4. Lesão alvo definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido (critérios RECIST)
5. Idade ≥18 anos, pontuação de status de desempenho (ECOG) ≤ 2
6. Expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas

7. Função sanguínea, hepática e renal adequada, como segue:

   1. Hemoglobina ≥8g/dl,
   2. contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/μL,
   3. plaquetas ≥ 75.000 /μL;
   4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN),
   5. fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase (AST (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT (SGPT)) ≤2,5 x LSN (se houver metástase hepática, ≤5 x LSN),
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina calculada >50mL/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault),
   7. excreção urinária de proteína (se proteína >30 mg/dL ou 2+, a quantidade de proteína urinária em 24 horas deve ser ≤1g)
8. Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) <1,5 x LSN (evento tromboembólico deve ser descartado se o D-dímero for anormal)
9. Teste de gravidez negativo até 7 dias antes da inscrição; Os testes de gravidez só podem ser omitidos em mulheres que não apresentam qualquer potencial reprodutivo (por exemplo, mulheres na pós-menopausa que tiveram amenorreia ≥2 anos ou histerectomia prévia ou ooforectomia bilateral). Mulheres e homens férteis devem consentir com o uso de contraceptivos apropriados no momento da inscrição e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deverá notificar seu médico imediatamente; Mulheres que amamentam devem ser excluídas
10. Consentimento para fornecer amostras de sangue para análises relevantes específicas
11. Ter a capacidade de compreender e assinar o consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. Recebeu quimioterapia ou bioterapia antitumoral nos 28 dias anteriores ao primeiro uso do medicamento experimental. A exceção é uma dose única de radioterapia de até 8Gy para alívio da dor de lesão não alvo durante os primeiros 14 dias de inscrição
2. Metástases cerebrais não tratadas ou sintomáticas

3. Os critérios de exclusão do fruquintinibe são os seguintes:

   1. História de doença cardíaca: Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) grau II ou superior, de acordo com a New York Heart Association (NYHA); Doença arterial coronariana ativa e infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início do estudo; Nova angina ou angina instável (ocorrência em repouso) que não foram avaliadas nos últimos 3 meses; arritmias que requerem terapia antiarrítmica; exceto em participantes que foram tratados e que o investigador acredita ter doença estável/controlada;
   2. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg) e história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
   3. História de eventos de trombose arterial ou embolia (dentro de 6 meses)
   4. Doenças vasculares críticas (como aneurisma da aorta, dissecção da aorta, doença vascular periférica sintomática)
   5. Pessoas com tendência a sangramento ou distúrbio de coagulação
   6. Foi submetido a uma cirurgia de grande porte (incluindo biópsia aberta, trauma grave, etc.) nos 14 dias anteriores à inscrição no estudo, ou com previsão de necessidade de uma grande cirurgia durante o período do estudo, e foi submetido a uma pequena cirurgia (excluindo porta de acesso venoso implantável ou cateterismo PICC) no prazo de 7 dias antes da inscrição no estudo
   7. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, úlcera péptica ou abscesso abdominal nos últimos 6 meses
   8. Feridas, úlceras ou fraturas graves e que não cicatrizam
   9. História de síndrome de encefalopatia posterior reversível
   10. tratamento prévio com fruquintinibe;
4. Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal; Pacientes com obstrução incompleta/síndrome de obstrução/sinais/sintomas de obstrução intestinal no diagnóstico inicial podem ser admitidos no estudo se tiverem recebido tratamento definitivo (como cirúrgico) para resolver os sintomas;
5. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune com possível recorrência (incluindo, mas não se limitando a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo [controlável apenas por terapia de reposição hormonal pode ser incluída]); Podem ser inscritos participantes com doenças de pele não sistêmicas, como vitiligo, psoríase e alopecia, diabetes tipo 1 controlada com insulina ou asma em remissão completa na infância sem qualquer intervenção como adultos; São excluídos pacientes com asma que necessitam de intervenção médica com broncodilatadores;
6. Terapia hormonal imunossupressora ou sistêmica para fins imunossupressores (dose >10 mg/dia de prednisona ou outro hormônio terapêutico) dentro de 14 dias antes do início da terapia do estudo
7. Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave; Administração oral ou intravenosa de antibióticos terapêuticos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (pacientes recebendo antibióticos profiláticos, por exemplo, para prevenir infecções do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica são elegíveis para participação no estudo)
8. Pacientes com deficiência imunológica congênita ou adquirida (como infecção por HIV)
9. Receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, ou deverão necessitar de tais vacinas durante o tratamento com camrelizumabe ou dentro de 60 dias após a última administração de camrelizumabe
10. De acordo com o julgamento do investigador, o paciente tem outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou levar ao encerramento forçado do estudo, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves, incluindo doenças mentais, que requerem tratamento combinado, anomalias laboratoriais graves, e fatores familiares ou sociais que afetarão a segurança do paciente