Фруквинтиниб плюс камрелизумаб и капецитабин в качестве терапии спасения после прогрессирования лечения первой линии на основе FOLFOXIRI у пациентов с неоперабельным/метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

1. Метастатический или местно-распространенный неоперабельный колоректальный рак, подтвержденный гистологически или цитологически.
2. Возникновение метастазов после радикальной резекции колоректального рака не требует дополнительного гистологического или цитологического подтверждения, за исключением случаев, когда прошло более 5 лет после операции по поводу первичной опухоли.
3. Прогрессирование или непереносимость токсичности терапии первой линии с таргетными препаратами или без них (бевацизумаб или цетуксимаб) по схеме FOLFOXIRI.
4. Целевое поражение, определенное критериями оценки ответа при солидной опухоли (критерии RECIST).
5. Возраст ≥18 лет, балл функционального статуса (ECOG) ≤ 2.
6. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.

7. Адекватная функция крови, печени и почек, а именно:

   1. Гемоглобин ≥8 г/дл,
   2. абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл,
   3. тромбоциты ≥ 75 000/мкл;
   4. Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН),
   5. щелочная фосфатаза, аспартатаминотрансфераза (АСТ (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ (SGPT)) ≤2,5 x ULN (при наличии метастазов в печени, ≤5 x ULN),
   6. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или расчетный клиренс креатинина >50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта),
   7. экскреция белка с мочой (если белок >30 мг/дл или 2+, количество белка в моче за 24 часа должно быть <1 г)
8. Международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) <1,5 x ВГН (тромбоэмболические явления должны быть исключены, если D-димер отклоняется от нормы)
9. Отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до включения в программу; Тесты на беременность можно не проводить только у женщин, у которых нет репродуктивного потенциала (например, у женщин в постменопаузе, у которых была аменорея ≥2 лет или предшествующая гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия). Фертильные женщины и мужчины должны дать согласие на использование соответствующих средств контрацепции во время регистрации и во время участия в исследовании. Если женщина забеременела или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно уведомить об этом своего врача; Кормящие женщины должны быть исключены.
10. Согласие на предоставление образцов крови для конкретных соответствующих анализов
11. Иметь способность понимать и подписывать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Получали противоопухолевую химиотерапию или биотерапию в течение 28 дней до первого применения исследуемого препарата. Исключением является однократная доза лучевой терапии до 8 Гр для облегчения боли нецелевого поражения в течение первых 14 дней включения в исследование.
2. Нелеченные или симптоматические метастазы в головной мозг

3. Критерии исключения фруктинтиниба следующие:

   1. Сердечные заболевания в анамнезе: застойная сердечная недостаточность (ЗСН) II степени или выше по данным Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Активная ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала исследования; Новая стенокардия или нестабильная стенокардия (возникшая в состоянии покоя), которые не были оценены в течение 3 месяцев; аритмии, требующие антиаритмической терапии; за исключением участников, которые прошли лечение и у которых, по мнению исследователя, имеется стабильное/контролируемое заболевание;
   2. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.) и гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе;
   3. История артериальных тромбозов или эмболий (в течение 6 месяцев)
   4. Критические сосудистые заболевания (такие как аневризма аорты, расслоение аорты, симптоматическое заболевание периферических сосудов)
   5. Люди со склонностью к кровотечениям или нарушением свертываемости крови.
   6. Было проведено серьезное хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию, тяжелую травму и т. д.) в течение 14 дней до включения в исследование или ожидается, что потребуется серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования, а также было проведено незначительное хирургическое вмешательство (исключая имплантируемый порт венозного доступа или катетеризацию PICC) в течение 7 дней. до записи на обучение
   7. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, пептическая язва или абсцесс брюшной полости за последние 6 месяцев.
   8. Тяжелые, незаживающие раны, язвы или переломы.
   9. Синдром задней обратимой энцефалопатии в анамнезе
   10. предыдущее лечение фруктинтинибом;
4. Невозможность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте; Пациенты с неполной непроходимостью/синдромом обструкции/признаками/симптомами кишечной непроходимости при первоначальном диагнозе могут быть приняты в исследование, если они получили радикальное лечение (например, хирургическое) для устранения симптомов;
5. Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе с возможным рецидивом (включая, помимо прочего: аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [могут быть включены только контролируемые заместительной гормональной терапией]); Могут быть включены участники с несистемными кожными заболеваниями, такими как витилиго, псориаз и алопеция, диабет 1 типа, контролируемый инсулином, или астма в полной ремиссии в детстве без какого-либо вмешательства во взрослом возрасте; Исключаются пациенты с астмой, требующие медицинского вмешательства с применением бронходилятаторов;
6. Иммуносупрессивная или системная гормональная терапия с иммунодепрессивными целями (доза преднизона или другого терапевтического гормона >10 мг/день) в течение 14 дней до начала исследуемой терапии.
7. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии; Пероральное или внутривенное введение терапевтических антибиотиков в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (пациенты, получающие профилактические антибиотики, например, для предотвращения инфекций мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких, имеют право на участие в исследовании)
8. Пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, при ВИЧ-инфекции)
9. Получили живые аттенуированные вакцины в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или предположительно потребуют таких вакцин во время лечения камрелизумабом или в течение 60 дней после последнего введения камрелизумаба.
10. По мнению исследователя, у пациента имеются другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к вынужденному прекращению исследования, такие как алкоголизм, наркомания, другие серьезные заболевания, в том числе психические заболевания, требующие комбинированного лечения, серьезные лабораторные отклонения, семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента.