Fruquintinib più camrelizumab e capecitabina come terapia di salvataggio dopo la progressione del trattamento di prima linea basato su FOLFOXIRI in pazienti con cancro del colon-retto non resecabile/metastatico

Criterio di inclusione:

1. Cancro del colon-retto metastatico o localmente avanzato, non resecabile, confermato da istologia o citologia
2. La comparsa di metastasi dopo resezione radicale del cancro del colon-retto non richiede ulteriore conferma istologica o citologica a meno che non siano trascorsi più di 5 anni dall'intervento chirurgico per il tumore primario
3. Progressione o intolleranza alla tossicità del trattamento di prima linea con o senza farmaci mirati (bevacizumab o cetuximab) con il regime FOLFOXIRI
4. Lesione target definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (criteri RECIST)
5. Età ≥ 18 anni, punteggio ECOG (performance status) ≤ 2
6. Aspettativa di vita stimata almeno 12 settimane

7. Funzionalità adeguata del sangue, del fegato e dei reni, come segue:

   1. Emoglobina ≥ 8 g/dl,
   2. conta assoluta dei neutrofili ≥1000/μL,
   3. piastrine ≥ 75.000 /μL;
   4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN),
   5. fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi (AST (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT (SGPT)) ≤2,5 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤5 x ULN),
   6. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance calcolata della creatinina >50 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft Gault),
   7. escrezione proteica urinaria (se proteine ​​> 30 mg/dl o 2+, la quantità di proteine ​​urinarie nelle 24 ore deve essere ≤ 1 g)
8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) <1,5 x ULN (un evento tromboembolico deve essere escluso se il D-dimero è anormale)
9. Test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento; I test di gravidanza possono essere omessi solo nelle donne che non hanno alcun potenziale riproduttivo (ad esempio, donne in postmenopausa che hanno avuto amenorrea ≥ 2 anni o precedente isterectomia o ovariectomia bilaterale). Le donne e gli uomini fertili devono acconsentire all'uso di contraccettivi adeguati al momento dell'arruolamento e durante la partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico; Devono essere escluse le donne che allattano
10. Consenso a fornire campioni di sangue per analisi pertinenti specifiche
11. Avere la capacità di comprendere e firmare il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Hanno ricevuto chemioterapia o bioterapia antitumorale entro 28 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale. L'eccezione è una singola dose di radioterapia fino a 8 Gy per alleviare il dolore della lesione non bersaglio durante i primi 14 giorni di arruolamento
2. Metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche

3. I criteri di esclusione di fruquintinib sono i seguenti:

   1. Storia di malattie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado II o superiore, secondo la New York Heart Association (NYHA); Malattia coronarica attiva e infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'inizio dello studio; Nuova angina o angina instabile (insorgenza a riposo) che non è stata valutata entro 3 mesi; aritmie che richiedono terapia antiaritmica; tranne nei partecipanti che sono stati trattati e che lo sperimentatore ritiene abbiano una malattia stabile/controllata;
   2. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg) e storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
   3. Storia di eventi di trombosi arteriosa o embolia (entro 6 mesi)
   4. Malattie vascolari critiche (come aneurisma aortico, dissezione aortica, malattia vascolare periferica sintomatica)
   5. Persone con tendenza al sanguinamento o disturbi della coagulazione
   6. Ha subito un intervento chirurgico maggiore (inclusa biopsia a cielo aperto, trauma grave, ecc.) entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio, o si prevedeva che richiedesse un intervento chirurgico maggiore durante il periodo dello studio, e ha subito un intervento chirurgico minore (esclusa la porta di accesso venoso impiantabile o cateterizzazione PICC) entro 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio
   7. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ulcera peptica o ascesso addominale negli ultimi 6 mesi
   8. Ferite gravi, che non guariscono, ulcere o fratture
   9. Storia della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
   10. precedente trattamento con fruquintinib;
4. Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento gastrointestinale; I pazienti con ostruzione incompleta/sindrome da ostruzione/segni/sintomi di ostruzione intestinale alla diagnosi iniziale possono essere ammessi allo studio se hanno ricevuto un trattamento definitivo (ad esempio chirurgico) per risolvere i sintomi;
5. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune con possibile recidiva (incluse ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [può essere incluso controllabile solo con terapia ormonale sostitutiva]); Possono essere arruolati partecipanti con malattie cutanee non sistemiche come vitiligine, psoriasi e alopecia, diabete di tipo 1 controllato con insulina o asma in remissione completa nell'infanzia senza alcun intervento da adulti; Sono esclusi i pazienti con asma che necessitano di intervento medico con broncodilatatori;
6. Terapia ormonale immunosoppressiva o sistemica per scopi immunosoppressivi (dose >10 mg/die di prednisone o altro ormone terapeutico) entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
7. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave; Somministrazione orale o endovenosa di antibiotici terapeutici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (i pazienti che ricevono antibiotici profilattici, ad esempio, per prevenire infezioni del tratto urinario o esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica sono idonei per la partecipazione allo studio)
8. Pazienti con deficienza immunitaria congenita o acquisita (come l'infezione da HIV)
9. Hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o si prevede che necessiteranno di tali vaccini durante il trattamento con camrelizumab o entro 60 giorni dall'ultima somministrazione di camrelizumab
10. Secondo il giudizio dello sperimentatore, il paziente presenta altri fattori che potrebbero influenzare i risultati dello studio o portare all'interruzione forzata dello studio, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi, comprese malattie mentali, che richiedono un trattamento combinato, gravi anomalie di laboratorio, e fattori familiari o sociali che influenzeranno la sicurezza del paziente