Frukwintynib plus karelizumab i kapecytabina jako terapia ratunkowa po progresji w leczeniu pierwszego rzutu opartym na FOLFOXIRI u pacjentów z nieresekcyjnym/przerzutowym rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

1. Nieresekcyjny rak jelita grubego z przerzutami lub miejscowo zaawansowany, potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym
2. Wystąpienie przerzutów po radykalnej resekcji raka jelita grubego nie wymaga dodatkowego potwierdzenia histologicznego lub cytologicznego, chyba że od operacji guza pierwotnego minęło więcej niż 5 lat
3. Progresja lub nietolerancja toksyczności leczenia pierwszego rzutu z lekami celowanymi lub bez nich (bewacyzumab lub cetuksymab) w schemacie FOLFOXIRI
4. Zmiana docelowa zdefiniowana na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (kryteria RECIST)
5. Wiek ≥18 lat, wynik stanu sprawności (ECOG) ≤ 2
6. Szacowana długość życia co najmniej 12 tygodni

7. Odpowiednia czynność krwi, wątroby i nerek, jak następuje:

   1. Hemoglobina ≥8g/dl,
   2. bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/μL,
   3. płytki krwi ≥ 75 000 /μL;
   4. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN),
   5. fosfataza alkaliczna, aminotransferaza asparaginianowa (AST (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT (SGPT)) ≤2,5 x GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ≤5 x GGN),
   6. Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >50mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta Gaulta),
   7. wydalanie białka z moczem (jeśli białko >30 mg/dL lub 2+, dobowa ilość białka w moczu musi wynosić ≤1g)
8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) <1,5 x GGN (należy wykluczyć zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, jeśli nieprawidłowy jest D-dimer)
9. Negatywny test ciążowy w ciągu 7 dni przed zapisem; Test ciążowy można pominąć jedynie u kobiet, które nie mają żadnego potencjału rozrodczego (np. kobiety po menopauzie, u których brak miesiączki trwał ≥2 lata lub które przebyły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników). Płodni mężczyźni i kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w momencie włączenia do badania i podczas udziału w badaniu. Jeżeli kobieta w trakcie udziału w tym badaniu zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, musi natychmiast powiadomić o tym swojego lekarza; Należy wykluczyć kobiety karmiące piersią
10. Zgoda na dostarczenie próbek krwi do odpowiednich analiz
11. Posiadać umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał chemioterapię przeciwnowotworową lub bioterapię w ciągu 28 dni przed pierwszym użyciem badanego leku. Wyjątkiem jest pojedyncza dawka radioterapii do 8 Gy w celu łagodzenia bólu zmian niebędących przedmiotem badania w ciągu pierwszych 14 dni rejestracji
2. Nieleczone lub objawowe przerzuty do mózgu

3. Kryteria wykluczenia frukwitynibu są następujące:

   1. Choroby serca w wywiadzie: zastoinowa niewydolność serca (CHF) stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA); Aktywna choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania; Nowa dławica piersiowa lub niestabilna dławica piersiowa (wystąpienie w spoczynku), która nie została oceniona w ciągu 3 miesięcy; arytmie wymagające leczenia antyarytmicznego; z wyjątkiem uczestników, którzy byli leczeni i u których według badacza choroba jest stabilna/kontrolowana;
   2. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg) i przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie;
   3. Historia zdarzeń zakrzepicy tętniczej lub zatorowości (w ciągu 6 miesięcy)
   4. Krytyczne choroby naczyniowe (takie jak tętniak aorty, rozwarstwienie aorty, objawowa choroba naczyń obwodowych)
   5. Osoby ze skłonnością do krwawień lub zaburzeniami krzepnięcia
   6. Przeszedł poważną operację (w tym otwartą biopsję, poważny uraz itp.) w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania lub spodziewał się, że będzie wymagał poważnej operacji w okresie badania i przeszedł drobną operację (z wyłączeniem wszczepialnego portu dostępu żylnego lub cewnikowania PICC) w ciągu 7 dni przed zapisaniem się na studia
   7. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, wrzód trawienny lub ropień brzucha w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   8. Ciężkie, niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania
   9. Historia zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii
   10. wcześniejsze leczenie frukwitynibem;
4. Niemożność połknięcia tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan wpływający na wchłanianie z przewodu pokarmowego; Pacjenci z niecałkowitą niedrożnością/zespołem niedrożności/oznakami/objawami niedrożności jelit w momencie wstępnej diagnozy mogą zostać dopuszczeni do badania, jeśli otrzymali ostateczne leczenie (np. chirurgiczne) w celu ustąpienia objawów;
5. Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie z możliwym nawrotem (w tym między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy [można uwzględnić wyłącznie hormonalną terapią zastępczą]); Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy cierpiący na nieukładowe choroby skóry, takie jak bielactwo nabyte, łuszczyca i łysienie, cukrzyca typu 1 kontrolowana insuliną lub astma z całkowitą remisją w dzieciństwie bez żadnej interwencji w wieku dorosłym. Wyklucza się pacjentów chorych na astmę wymagających interwencji medycznej w postaci leków rozszerzających oskrzela;
6. Immunosupresyjna lub ogólnoustrojowa terapia hormonalna w celach immunosupresyjnych (dawka > 10 mg/dobę prednizonu lub innego hormonu terapeutycznego) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii
7. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc; Doustne lub dożylne podanie antybiotyków terapeutycznych w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie, np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc)
8. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (takim jak zakażenie wirusem HIV)
9. otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub oczekuje się, że będą potrzebować takich szczepionek w trakcie leczenia kamrelizumabem lub w ciągu 60 dni po ostatnim podaniu kamrelizumabu
10. W ocenie badacza u pacjenta występują inne czynniki, które mogą mieć wpływ na wyniki badania lub prowadzić do przymusowego zakończenia badania, takie jak alkoholizm, narkomania, inne poważne choroby, w tym choroby psychiczne, wymagające leczenia skojarzonego, poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, oraz czynniki rodzinne lub społeczne, które będą miały wpływ na bezpieczeństwo pacjenta