Terapia de resgate combinada com Venetoclax e decitabina em LMA recidivante/refratária (VenSwitch)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de LMA de acordo com critérios da OMS (organização mundial de saúde), independentemente do subtipo a. Incluindo NMP de novo e transformado (neoplasia mieloproliferativa) e SMD transformada

2. Refratário à quimioterapia de indução que consiste em quimioterapia baseada em Daunorrubicina + Citarabina ("3+7"), incluindo CPX351, incluindo combinação com o inibidor de FLT3 (tirosina quinase semelhante a fms) Midostaurina ou Mylotarg, definido como

   1. ≥5% de blastos medulares nas avaliações da medula óssea após o primeiro ciclo de quimioterapia de indução
3. Recidiva de LMA/SMD IB2 após quimioterapia (≥5% de blastos medulares na avaliação da medula óssea)
4. Deve ter ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
5. Compreender e assinar voluntariamente um documento de consentimento informado antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo.
6. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
7. O paciente está apto para quimioterapia de indução agressiva e transplante mediante avaliação de um hematologista experiente
8. Sem história conhecida de doença pulmonar crônica e ausência de dispneia. Caso contrário, capacidade pulmonar de difusão documentada para monóxido de carbono (DLCO) >40% (ajustada para hemoglobina, se disponível) e VEF1/CVF >50% (Volume expiratório forçado em um segundo/capacidade vital forçada)
9. O sujeito (homem ou mulher (FCBP))1 está disposto a usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o tratamento e por 3 meses (homem) e 6 meses (mulher) após o final do tratamento (adequado: contracepção hormonal combinada associada à inibição da ovulação , contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, sistema de liberação de hormônio intrauterino, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado, abstinência sexual). Mulheres que usam contraceptivos hormonais também devem usar um método de barreira.

1. Um FCBP é definido como qualquer mulher que não atenda aos critérios de não potencial para engravidar. São os seguintes:

   • histerectomia documentada, ooforectomia bilateral (ovariectomia) ou laqueadura tubária bilateral
   • pós-menopausa (uma definição prática aceita menopausa ≥ 1 ano sem menstruação com perfil clínico apropriado, por ex. idade > 45 anos na ausência de terapia de reposição hormonal (TRH). Em casos questionáveis, o sujeito deve ter valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/ml e valor de estradiol < 40pg/ml.
2. O parceiro vasectomizado é um método anticoncepcional altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico
3. No contexto desta orientação, a abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

10. Todos os indivíduos devem concordar em abster-se de doar sangue durante o uso do medicamento do estudo e por 28 dias após a descontinuação deste tratamento do estudo. 11. Todos os sujeitos devem concordar em não compartilhar medicamentos.

Critério de exclusão:

1. Leucemia Promielocítica Aguda (LMA com t (15;17))
2. Não consentir com a quimioterapia em geral
3. Tratamento anterior com transplante alogênico de células-tronco
4. ECOG >3 (Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia)
5. História Médica de hipersensibilidade às substâncias ativas de Venetoclax e Decitabina ou a qualquer um dos excipientes listados nos respetivos RCM (resumo das características do produto)
6. Mulheres durante a gravidez e lactação.

7. Doença cardíaca ativa significativa nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);

   • Infarto do miocárdio;

   • Angina instável e/ou acidente vascular cerebral;

   • Arritmias cardíacas graves
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <40% por ultrassom obtido 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
8. Distúrbio ventilatório obstrutivo ou restritivo grave
9. Sintomas clínicos sugestivos de leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC) ou leucemia conhecida do SNC. (Nota: A avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) durante a triagem só é necessária se houver suspeita clínica de envolvimento do SNC por leucemia durante a triagem)
10. Infecção ativa, incluindo anticorpos contra hepatite B ou hepatite C ou infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), que não é controlada antes da primeira dose do tratamento do estudo e pode interferir nos objetivos do estudo ou que pode expor o paciente a riscos indevidos através da participação no ensaio clínico; uma infecção controlada com um tratamento antibiótico/antiviral/antifúngico aprovado que não seja um indutor forte ou moderado do CYP3A (citocromo P450) é permitida.
11. Complicações graves e com risco imediato de vida da leucemia, como sangramento descontrolado e/ou coagulação intravascular disseminada
12. Condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral

13. Pacientes com uma segunda malignidade atualmente ativa. Os pacientes não são considerados como tendo uma doença maligna atualmente ativa se tiverem completado a terapia e forem considerados pelo seu médico como tendo um risco <30% de recidiva dentro de um ano. Contudo, são permitidos pacientes com os seguintes antecedentes/condições concomitantes: • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele;

    • Carcinoma in situ do colo do útero;
    • Carcinoma in situ da mama;
    • Achado histológico incidental de câncer de próstata
14. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da inclusão no estudo (NOTA: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 6 meses após a terapia).