Terapia di salvataggio combinata con Venetoclax e decitabina nella leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (VenSwitch)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di LMA secondo i criteri dell'OMS (organizzazione mondiale della sanità) indipendentemente dal sottotipo a. Incluse MPN de novo e trasformate (neoplasie mieloproliferative) e MDS trasformate

2. Refrattario alla chemioterapia di induzione costituita da chemioterapia a base di daunorubicina+citarabina ("3+7"), incluso CPX351, inclusa la combinazione con l'inibitore di FLT3 (tirosina chinasi fms-like) Midostaurin o Mylotarg, definito come

   1. ≥5% di blasti midollari nelle valutazioni del midollo osseo dopo il primo ciclo di chemioterapia di induzione
3. Recidiva di AML/MDS IB2 dopo chemioterapia (≥5% di blasti midollari nella valutazione del midollo osseo)
4. Deve avere ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
5. Comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima di qualsiasi valutazione/procedura relativa allo studio.
6. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
7. Il paziente è idoneo alla chemioterapia di induzione aggressiva e al trapianto secondo la valutazione di un ematologo esperto
8. Nessuna storia nota di malattia polmonare cronica e assenza di dispnea. Altrimenti, capacità polmonare di diffusione documentata per monossido di carbonio (DLCO) >40% (aggiustata per l'emoglobina, se disponibile) e FEV1/FVC >50% (volume espiratorio forzato in un secondo/capacità vitale forzata)
9. Il soggetto (maschio o femmina (FCBP))1 è disposto a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 3 mesi (maschio) e 6 mesi (femmina) dopo la fine del trattamento (adeguato: contraccezione ormonale combinata associata all'inibizione dell'ovulazione , contraccezione ormonale con solo progestinico associata a inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino di rilascio degli ormoni, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato, astinenza sessuale). Anche i soggetti di sesso femminile che utilizzano contraccettivi ormonali devono utilizzare un metodo di barriera.

1. Una FCBP è definita come qualsiasi donna che non soddisfa i criteri di non potenziale fertile. Questi sono i seguenti:

   • isterectomia documentata, ovariectomia bilaterale (ovariectomia) o legatura tubarica bilaterale
   • post-menopausa (una definizione pratica accetta la menopausa ≥ 1 anno senza mestruazioni con un profilo clinico appropriato, ad es. età > 45 anni in assenza di terapia ormonale sostitutiva (HRT). Nei casi dubbi, il soggetto deve avere un valore dell'ormone follicolo stimolante (FSH) > 40 mIU/ml e un valore di estradiolo < 40 pg/ml.
2. Il partner vasectomizzato è un metodo contraccettivo altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico
3. Nel contesto di queste linee guida l'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

10. Tutti i soggetti devono accettare di astenersi dal donare il sangue durante il trattamento con il farmaco in studio e per 28 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. 11. Tutti i soggetti devono accettare di non condividere i farmaci.

Criteri di esclusione:

1. Leucemia promielocitica acuta (LMA con t (15;17))
2. Non consenziente alla chemioterapia in generale
3. Precedente Trattamento con trapianto allogenico di cellule staminali
4. ECOG >3 (Gruppo Oncologico Cooperativo Orientale)
5. Anamnesi medica di ipersensibilità ai principi attivi di Venetoclax e Decitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nei rispettivi RCP (riassunto delle caratteristiche del prodotto)
6. Donne durante la gravidanza e l'allattamento.

7. Malattia cardiaca attiva significativa nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, tra cui:

   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);

   • Infarto miocardico;

   • Angina instabile e/o ictus;

   • Aritmie cardiache gravi
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% mediante ecografia ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Grave disturbo della ventilazione ostruttiva o restrittiva
9. Sintomi clinici suggestivi di leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o di leucemia nota del SNC. (Nota: la valutazione del liquido cerebrospinale (CSF) durante lo screening è richiesta solo se vi è il sospetto clinico di coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte della leucemia durante lo screening)
10. Infezione attiva, inclusi anticorpi dell'epatite B o dell'epatite C o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che non è controllata prima della prima dose del trattamento in studio e può interferire con gli obiettivi dello studio o che potrebbe esporre il paziente a rischi eccessivi attraverso la partecipazione al programma test clinico; è consentita un’infezione controllata con un trattamento antibiotico/antivirale/antifungino approvato che non sia un induttore forte o moderato del CYP3A (citocromo P450).
11. Complicazioni gravi e immediate della leucemia, quali sanguinamento incontrollato e/o coagulazione intravascolare disseminata
12. Condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale

13. Pazienti con un secondo tumore maligno attualmente attivo. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno attualmente attivo se hanno completato la terapia e sono considerati dal loro medico a rischio di recidiva <30% entro un anno. Tuttavia, sono ammessi pazienti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti: • carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle;

    • Carcinoma in situ della cervice;
    • Carcinoma in situ della mammella;
    • Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata
14. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inclusione nello studio (NOTA: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 6 mesi dopo la terapia).