ProAgio no Adenocarcinoma Ductal Pancreático (PDAC)

Critério de inclusão:

1. Deve ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
2. Diagnóstico histológico ou citológico de adenocarcinoma pancreático com estádio clínico IV.
3. Na fase de aumento da dose: os pacientes devem ser elegíveis para gencitabina e nab paclitaxel. Para a fase de expansão da dose: os pacientes devem ter recebido terapia baseada em 5FU para doença metastática ou para terapia neoadjuvante/adjuvante nos últimos 12 meses.
4. Presença de lesão que pode ser biopsiada com segurança para ensaios correlativos.

5. O paciente deve atender aos seguintes valores laboratoriais na consulta de triagem:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 10'9/L
   • Plaquetas ≥100 x 10'9/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL
   • Creatinina sérica <1,5 mg/dL OU depuração de creatinina ≥60 mL/min usando fórmula de Cockcroft-Gault
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN
   • Aspartato transaminase (AST) ≤2,5 x LSN, exceto para indivíduos com metástase hepática, que só podem ser incluídos se AST ≤5,0 x LSN
   • Alanina transaminase (ALT) ≤2,5 x LSN, exceto para indivíduos com metástase hepática, que só podem ser incluídos se ALT ≤5,0 x LSN
6. Presença de doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1
7. O paciente tem status de desempenho 0-1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apêndice A: Critérios de status de desempenho).
8. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem.
9. ECG normal definido como o seguinte: QTcF na triagem <450 ms (indivíduos do sexo masculino), <460 ms (indivíduos do sexo feminino)

10. Antes da inscrição, uma mulher deve ser:

    1. Sem potencial para engravidar: pós-menopausa (>45 anos de idade com amenorreia por pelo menos 12 meses ou qualquer idade com amenorreia por pelo menos 6 meses e nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) >40 UI/mL); esterilizados permanentemente (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral); ou de outra forma ser incapaz de engravidar.
    2. Com potencial para engravidar e praticar (durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do agente do estudo) um método anticoncepcional altamente eficaz, consistente com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos anticoncepcionais para indivíduos que participam de estudos clínicos: por exemplo, estabelecido uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados; colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); métodos de barreira; abstinência verdadeira (quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito).
    3. Nota: Se o potencial para engravidar mudar após o início do estudo (por exemplo, uma mulher que não é heterossexualmente ativa se torna ativa), a mulher deve iniciar um método anticoncepcional altamente eficaz, conforme descrito acima.
11. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez negativo no soro (β-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) ou na urina na triagem.
12. Durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do agente do estudo, a mulher deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida.
13. Um homem que é sexualmente ativo com uma mulher em idade fértil e que não fez vasectomia deve concordar em usar um método anticoncepcional de barreira, por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida ou parceiro com tampa oclusiva (diafragma ou capuz cervical/cofre) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida, e todos os homens também não devem doar esperma durante o estudo e por 3 meses após receber a última dose do medicamento do estudo.
14. Assine um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos exigidos para o estudo, estão dispostos a participar do estudo e estão dispostos e são capazes de aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo.

O consentimento informado deve ser obtido antes de realizar qualquer procedimento específico do estudo.

Critério de exclusão:

1. Exposição prévia a gencitabina e nab paclitaxel
2. Neuropatia periférica clinicamente significativa

3. Qualquer lesão não tratada do sistema nervoso central (SNC). No entanto, os sujeitos são elegíveis se:

   a) todas as lesões conhecidas do SNC foram tratadas com radioterapia ou cirurgia eb) o paciente permaneceu sem evidência de progressão da doença do SNC ≥4 semanas após o tratamento.

4. Uso de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GMCSF, M-CSF), miméticos de trombopoietina ou agentes estimuladores de eritróides ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Se os agentes estimuladores eritróides foram iniciados mais de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e o paciente está com uma dose estável, eles podem ser mantidos.
5. Doença autoimune instável ativa. História documentada de doença autoimune que está bem controlada com terapia imunossupressora estável pode ser inscrita após discussão com o investigador principal.
6. Transplante alogênico de medula óssea ou órgão sólido.
7. História conhecida ou doença pulmonar intersticial atual ou pneumonite não infecciosa.
8. Doença maligna, diferente daquela que está sendo tratada neste estudo. As exceções a esta exclusão incluem o seguinte: doenças malignas que foram tratadas curativamente e não recorreram nos 2 anos anteriores ao tratamento do estudo; cânceres de pele de células basais e escamosas completamente ressecados e qualquer carcinoma in situ completamente ressecado.
9. Infecção clinicamente significativa, incluindo infecção conhecida por HIV ou hepatite C, ou positividade conhecida para antígeno de superfície da hepatite B. Não serão necessários testes em pacientes assintomáticos.
10. Infecção contínua clinicamente significativa.
11. Recebeu um medicamento experimental (incluindo vacinas experimentais) ou usou um dispositivo médico experimental invasivo dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes da inscrição ou está atualmente inscrito na fase de tratamento de um estudo experimental.
12. Uma mulher que está grávida ou amamentando, ou uma mulher que está planejando engravidar ou um homem que planeja ter um filho enquanto estiver inscrito neste estudo ou dentro de 30 dias após a última dose do agente do estudo.
13. Teve hospitalização por infecção ou cirurgia de grande porte (por exemplo, necessitando de anestesia geral) dentro de 2 semanas antes da inscrição ou não se recuperou totalmente da cirurgia. Nota: poderão participar sujeitos com procedimentos cirúrgicos realizados sob anestesia local.

14. História ou diagnóstico atual de doença cardíaca indicando risco significativo de segurança para os participantes do estudo, como doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. enfarte do miocárdio recente (nos últimos 6 meses),
    2. insuficiência cardíaca congestiva não controlada,
    3. angina instável (nos últimos 6 meses),
    4. arritmias cardíacas clinicamente significativas (sintomáticas) (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada e bloqueio AV de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo).