ProAgio nell’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC)

Criterio di inclusione:

1. Deve avere ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
2. Diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma pancreatico con stadio clinico IV.
3. Nella fase di incremento della dose: i pazienti devono essere idonei a ricevere gemcitabina e nab paclitaxel. Per la fase di espansione della dose: i pazienti devono aver ricevuto terapia a base di 5FU per la malattia metastatica o terapia neoadiuvante/adiuvante nei 12 mesi precedenti.
4. Presenza di una lesione che può essere sottoposta a biopsia in sicurezza per test correlati.

5. Il paziente deve soddisfare i seguenti valori di laboratorio alla visita di screening:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 10'9/L
   • Piastrine ≥100 x 10'9/l
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Creatinina sierica <1,5 mg/dL OPPURE Clearance della creatinina ≥60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN
   • Aspartato transaminasi (AST) ≤2,5 x ULN, ad eccezione dei soggetti con metastasi epatiche, che possono essere inclusi solo se AST ≤5,0 x ULN
   • Alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 x ULN, ad eccezione dei soggetti con metastasi epatiche, che possono essere inclusi solo se ALT ≤5,0 x ULN
6. Presenza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
7. Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 (Appendice A: Criteri del performance status).
8. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
9. ECG normale definito come segue: QTcF allo screening <450 ms (soggetti di sesso maschile), <460 ms (soggetti di sesso femminile)

10. Prima dell'iscrizione, una donna deve essere:

    1. Non in età fertile: in postmenopausa (età superiore a 45 anni con amenorrea da almeno 12 mesi o qualsiasi età con amenorrea da almeno 6 mesi e livello sierico di ormone follicolo stimolante (FSH) > 40 UI/mL); sterilizzato permanentemente (p. es., occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale); o comunque essere incapace di rimanere incinta.
    2. Di potenziale fertile e che pratica (durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose dell'agente in studio) un metodo contraccettivo altamente efficace in linea con le normative locali relative all'uso di metodi contraccettivi per i soggetti che partecipano a studi clinici: ad es., stabilito uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS); metodi di barriera; astinenza vera e propria (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto).
    3. Nota: se il potenziale fertile cambia dopo l'inizio dello studio (ad esempio, una donna che non è eterosessuale attiva diventa attiva) una donna deve iniziare un metodo contraccettivo altamente efficace, come descritto sopra.
11. Una donna in età fertile deve avere un test di gravidanza sul siero (β-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) o sulle urine negativo allo screening.
12. Durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio, la donna deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita.
13. Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile e che non ha subito una vasectomia deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida o partner con cappuccio occlusivo (diaframma o tappi cervicali/della volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida e tutti gli uomini inoltre non devono donare sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.
14. Firmare un documento di consenso informato indicando di comprendere lo scopo e le procedure richieste per lo studio, di essere disposti a partecipare allo studio e di essere disposti e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificati in questo protocollo.

Il consenso informato deve essere ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente esposizione a gemcitabina e nab paclitaxel
2. Neuropatia periferica clinicamente significativa

3. Qualsiasi lesione del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata. Tuttavia, i soggetti sono idonei se:

   a) tutte le lesioni note del sistema nervoso centrale sono state trattate con radioterapia o intervento chirurgico e b) il paziente è rimasto senza evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale ≥ 4 settimane dopo il trattamento.

4. Uso di fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GMCSF, M-CSF), mimetici della trombopoietina o agenti stimolanti l'eritroide ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Se gli agenti stimolanti l'eritroide sono stati iniziati più di 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente assume una dose stabile, è possibile mantenerli.
5. Malattia autoimmune instabile attiva. L'anamnesi documentata di malattia autoimmune ben controllata con una terapia immunosoppressiva stabile può essere arruolata dopo aver discusso con il ricercatore principale.
6. Trapianto di midollo osseo o organo solido allogenico.
7. Anamnesi nota o malattia polmonare interstiziale attuale o polmonite non infettiva.
8. Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: tumori maligni trattati in modo curativo e che non si sono ripresentati entro 2 anni prima del trattamento in studio; tumori cutanei basocellulari e squamocellulari completamente resecati e qualsiasi carcinoma in situ completamente resecato.
9. Infezione clinicamente significativa, inclusa infezione nota da HIV o epatite C o positività nota all'antigene di superficie dell'epatite B. Non saranno richiesti test sui pazienti asintomatici.
10. Infezione in corso clinicamente significativa.
11. Ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 14 giorni o 5 emivite prima dell'arruolamento o è attualmente arruolato nella fase di trattamento di uno studio sperimentale.
12. Una donna che è incinta o che allatta, o una donna che sta pianificando una gravidanza o un uomo che intende diventare padre durante l'arruolamento in questo studio o entro 30 giorni dall'ultima dose dell'agente dello studio.
13. Hanno avuto un ricovero ospedaliero per infezione o intervento chirurgico importante (ad esempio, che ha richiesto anestesia generale) entro 2 settimane prima dell'arruolamento o non si sono completamente ripresi dall'intervento. Nota: possono partecipare soggetti con interventi chirurgici condotti in anestesia locale.

14. Anamnesi o diagnosi attuale di malattia cardiaca che indica un rischio significativo per la sicurezza per i soggetti partecipanti allo studio come malattia cardiaca non controllata o significativa, inclusa una delle seguenti:

    1. recente infarto miocardico (negli ultimi 6 mesi),
    2. insufficienza cardiaca congestizia incontrollata,
    3. angina instabile (negli ultimi 6 mesi),
    4. aritmie cardiache clinicamente significative (sintomatiche) (ad esempio, tachicardia ventricolare sostenuta e blocco AV di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker).