Efeitos farmacocinéticos do SHR4640 na repaglinida e midazolam e o impacto do SHR4640 no intervalo QT

Critério de inclusão:

1. Assinar voluntariamente o termo de consentimento informado antes do início das atividades relacionadas ao ensaio, e ser capaz de compreender os procedimentos e métodos do ensaio, e estar disposto a cumprir rigorosamente o protocolo do ensaio clínico para concluir o ensaio;
2. Ter idade entre 18 e 45 anos (ambos os extremos incluídos, sujeito ao momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido), homem ou mulher;
3. Peso masculino ≥ 50 kg, peso feminino ≥ 45 kg e índice de massa corporal (IMC): 19-26 kg/m2 (ambas as extremidades incluídas);
4. Nenhum plano de fertilidade e concorda em tomar medidas contraceptivas não medicamentosas de alta eficiência (ver apêndice 1 para detalhes) dentro de 28 dias a partir da assinatura do formulário de consentimento informado até a última administração do medicamento experimental, e nenhum plano para doação de esperma ou óvulos.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que tenham histórico de tabagismo nos 3 meses anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (tabagismo médio diário >5 cigarros) ou que não consigam parar de usar nenhum produto de tabaco durante o período do estudo;
2. A ingestão média diária de álcool nos três meses anteriores à assinatura do consentimento informado é superior a 7 g para as mulheres (cerca de 200 ml de cerveja, 70 ml de vinho ou 22 ml de bebidas alcoólicas com baixo teor de álcool) e 14 g para os homens (cerca de 400 ml de cerveja, 140 ml de vinho ou 45 ml de licor com baixo teor alcoólico); Aqueles que não puderem abster-se de álcool durante o julgamento;
3. Nos primeiros 7 dias da randomização, consumiu qualquer bebida ou alimento contendo toranja; Ou ter consumido bebidas ou alimentos contendo metilxantinas, como café, chá, cola, chocolate, etc., aleatoriamente nos 2 dias anteriores;
4. Constituição alérgica, ou alérgica ou suspeita de alergia aos comprimidos SHR4640, repaglinida ou midazolam;
5. Usuários de drogas ou que tenham abuso urinário positivo durante a triagem;
6. qualquer histórico de doença ou condições clínicas graves que o pesquisador acredite que possam afetar os resultados do estudo, incluindo, mas não se limitando ao histórico de doenças circulatórias, endócrinas, nervosas, digestivas, urinárias ou sanguíneas, imunológicas, psiquiátricas e metabólicas;
7. Pacientes com contraindicação de repaglinida (diabetes tipo 1, pacientes com diabetes negativo para peptídeo C, pacientes com diabetes cetoacidose com ou sem coma);
8. Pacientes com contraindicações ao midazolam (glaucoma agudo de ângulo fechado, insuficiência respiratória grave, síndrome de apneia do sono, miastenia gravis, esquizofrenia e estado depressivo grave);
9. Durante a triagem, sinais vitais, exames físicos, exames laboratoriais, ultrassonografia cardíaca, ultrassonografia abdominal ou exames de imagem de tórax indicam a presença de anormalidades que são clinicamente significativas de acordo com o julgamento do investigador;
10. Na triagem, o exame ultrassonográfico do aparelho urinário indica a presença de cálculos ou cristais no sistema urinário;
11. Indivíduos com lesão renal aguda antes da triagem ou aleatoriamente;
12. Indivíduos com ácido úrico sérico superior a 420 μmol/L na triagem, ou histórico de hiperuricemia e/ou gota;
13. Indivíduos com QTcF>450 ms, intervalo PR>200 ms, limite de tempo do complexo QRS>120 ms ou FC>100 bpm, ou outras anormalidades clinicamente significativas determinadas pelo pesquisador;
14. Indivíduos com fatores de risco para taquicardia ventricular torsade de pointe, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT curto, síndrome do QT longo ou história familiar de parentes de primeiro grau de morte súbita inexplicável, afogamento ou síndrome de morte súbita infantil na idade adulta jovem ( ≤ 40 anos);
15. Indivíduos com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo, ou anticorpos anti-vírus da hepatite C (HCV), ou anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou anticorpos contra sífilis durante a triagem;
16. Indivíduos que usaram quaisquer medicamentos prescritos, medicamentos de venda livre, fitoterápicos ou suplementos dietéticos nas duas semanas anteriores à randomização;
17. Tratamento sistêmico com enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), inibidor do CYP2C8 ou medicamentos indutores usados ​​nas primeiras 4 semanas de randomização;
18. Indivíduos (excluindo falhas de triagem) que participaram de qualquer outro ensaio clínico de medicamento ou dispositivo médico dentro de 3 meses antes da randomização ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento em estudo (o que for mais longo);
19. Indivíduos que foram submetidos a qualquer cirurgia nos três meses anteriores à randomização, ou que não se recuperaram após a cirurgia, ou que planejam se submeter a uma cirurgia durante o estudo;
20. Indivíduos que doaram (ou perderam) sangue nos três meses anteriores à randomização e a quantidade de sangue doada (ou perdida) é ≥400 mL, ou receberam transfusão de sangue;
21. De acordo com o julgamento dos pesquisadores, serão incluídos sujeitos com condições que afetem a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento, ou outros fatores que não sejam adequados para participação no estudo.