Effetti farmacocinetici di SHR4640 su repaglinide e midazolam e impatto di SHR4640 sull'intervallo QT

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente il modulo di consenso informato prima dell'inizio delle attività correlate alla sperimentazione, essere in grado di comprendere le procedure e i metodi della sperimentazione e essere disposti a rispettare rigorosamente il protocollo della sperimentazione clinica per completare la sperimentazione;
2. Di età compresa tra 18 e 45 anni (entrambi compresi, previa sottoscrizione del modulo di consenso informato), maschio o femmina;
3. Peso maschile ≥ 50 kg, peso femminile ≥ 45 kg e indice di massa corporea (BMI): 19-26 kg/m2 (entrambe le estremità incluse);
4. Nessun piano di fertilità e impegno ad adottare misure contraccettive non farmacologiche ad alta efficacia (vedere appendice 1 per i dettagli) entro 28 giorni dalla firma del modulo di consenso informato all'ultima somministrazione del farmaco sperimentale e nessun piano per la donazione di sperma o donazione di ovociti.

Criteri di esclusione:

1. Individui che hanno una storia di fumo nei 3 mesi precedenti la firma del modulo di consenso informato (fumo medio giornaliero> 5 sigarette) o che non riescono a smettere di usare prodotti del tabacco durante il periodo di studio;
2. L'assunzione media giornaliera di alcol nei tre mesi precedenti la firma del consenso informato è superiore a 7 g per le donne (circa 200 ml di birra, 70 ml di vino o 22 ml di liquore a bassa gradazione) e di 14 g per gli uomini (circa 400 ml di birra, 140 ml di vino o 45 ml di liquore poco alcolico); Coloro che non possono astenersi dal consumo di alcol durante il processo;
3. Entro i primi 7 giorni dalla randomizzazione, consumato qualsiasi bevanda o alimento contenente pompelmo; Oppure aver mangiato bevande o alimenti contenenti metilxantine, come caffè, tè, cola, cioccolato, ecc., in modo casuale nei 2 giorni precedenti;
4. Costituzione allergica, o allergica o sospetta allergia alle compresse SHR4640, alla repaglinide o al midazolam;
5. Abusatori di droghe o coloro che presentano un abuso urinario positivo durante lo screening;
6. qualsiasi storia di grave malattia clinica o condizione che il ricercatore ritiene possa influenzare i risultati della sperimentazione, inclusa ma non limitata alla storia di malattie circolatorie, endocrine, nervose, digestive, urinarie o del sangue, immunitarie, psichiatriche e metaboliche;
7. Pazienti con controindicazione alla repaglinide (diabete di tipo 1, pazienti con diabete C-peptide negativo, pazienti con chetoacidosi diabetica con o senza coma);
8. Pazienti con controindicazioni al midazolam (glaucoma acuto ad angolo chiuso, grave insufficienza respiratoria, sindrome dell'apnea notturna, miastenia grave, schizofrenia e grave stato depressivo);
9. Durante lo screening, i segni vitali, gli esami fisici, i test di laboratorio, l'ecografia cardiaca, l'ecografia addominale o gli esami di imaging del torace indicano la presenza di anomalie clinicamente significative secondo il giudizio dello sperimentatore;
10. Durante lo screening, l'esame ecografico del sistema urinario indica la presenza di calcoli o cristalli nel sistema urinario;
11. Individui con danno renale acuto prima dello screening o casuale;
12. Soggetti con acido urico sierico superiore a 420 μmol/L allo screening o con una storia di iperuricemia e/o malattia di gotta;
13. Individui con QTcF>450 ms, intervallo PR>200 ms, limite di tempo del complesso QRS>120 ms o HR>100 bpm o altre anomalie clinicamente significative determinate dal ricercatore;
14. Soggetti con fattori di rischio per tachicardia ventricolare da torsione di punta, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT corto, sindrome del QT lungo o una storia familiare di parenti di primo grado di morte improvvisa inspiegabile, annegamento o sindrome della morte improvvisa infantile in giovane età adulta ( ≤ 40 anni);
15. Individui con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o anticorpi anti-epatite C (HCV) o anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o anticorpi della sifilide durante lo screening;
16. Individui che hanno utilizzato farmaci da prescrizione, farmaci da banco, medicinali a base di erbe o integratori alimentari entro due settimane prima della randomizzazione;
17. Trattamento sistemico con farmaci inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), utilizzati entro le prime 4 settimane dalla randomizzazione;
18. Individui (esclusi i fallimenti dello screening) che hanno partecipato a qualsiasi altro studio clinico su farmaci o dispositivi medici entro 3 mesi prima della randomizzazione o entro 5 emivite del farmaco sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo);
19. Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico entro tre mesi prima della randomizzazione, o che non si sono ripresi dopo l'intervento chirurgico, o che pianificano di sottoporsi a un intervento chirurgico durante lo studio;
20. Individui che hanno donato (o perso) sangue entro tre mesi prima della randomizzazione e la quantità di sangue donato (o perso) è ≥ 400 ml o hanno ricevuto trasfusioni di sangue;
21. Secondo il giudizio dei ricercatori, soggetti con condizioni che influenzano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del farmaco, o altri fattori che non sono idonei alla partecipazione allo studio.