Caracterização funcional de mutações no receptor de trombopoietina/cMPL na neoplasia mieloproliferativa (MPL - NPM)

O gene MPL está implicado em dois grupos de patologias hematológicas: trombocitopenia amegacariocítica congênita (CAMT) e neoplasia mieloproliferativa Phi negativa (NMP). Cinquenta mutações germinativas foram identificadas na CAMT, mas apenas uma dúzia de mutações ativadoras foram descritas na NMP. A maioria é somática, distribuída principalmente nos domínios transmembrana (TM) e justamembrana (JM). No entanto, algumas mutações germinativas raras localizadas no domínio extracelular (ECD) também foram relatadas: K39N, R102P e P106L.

A tecnologia de sequenciamento de próxima geração tem sido usada para estudar o gene MPL completo, identificando inúmeras variantes, a maioria de significado desconhecido. Os investigadores do estudo têm uma série composta por 41 variantes de significado desconhecido, cujas frequências alélicas sugerem uma origem germinativa para 80% delas. A sua distribuição dentro do gene MPL é semelhante à das mutações inactivadoras, excepto que foram descobertas no contexto de suspeita de doença mieloproliferativa. A caracterização da atividade dessas variantes confirmaria o diagnóstico de NMP, abrindo a porta para tratamento específico (citorredutor, inibidor de JAK2 ou interferon). Tem também um importante valor prognóstico, particularmente no caso da NMP, cuja esperança de vida varia entre os 5 e os 7 anos, com progressão terminal para leucemia mieloide aguda (LMA em 15 a 20% dos casos) ou falência da medula óssea.

Utilizando uma bateria de ensaios funcionais, este estudo visa caracterizar essas variantes.