Функциональная характеристика мутаций рецепторов тромбопоэтина/cMPL при миелопролиферативной неоплазии (MPL - NPM)

Ген MPL вовлечен в две группы гематологических патологий: врожденную амегакариоцитарную тромбоцитопению (САМТ) и Phi-негативную миелопролиферативную неоплазию (МПН). Пятьдесят мутаций зародышевой линии были идентифицированы при CAMT, но только дюжина активирующих мутаций была описана при MPN. Большинство из них являются соматическими и распространены преимущественно в трансмембранном (ТМ) и околомембранном (ЮМ) доменах. Однако также сообщалось о нескольких редких мутациях зародышевой линии, расположенных во внеклеточном домене (ECD): K39N, R102P и P106L.

Технология секвенирования следующего поколения была использована для изучения полного гена MPL, идентифицируя многочисленные варианты, большинство из которых имеют неизвестное значение. В распоряжении исследователей имеется серия, состоящая из 41 варианта неизвестного значения, аллельные частоты которых предполагают зародышевое происхождение 80% из них. Их распределение внутри гена MPL аналогично распределению инактивирующих мутаций, за исключением того, что они были обнаружены в контексте подозрения на миелопролиферативное заболевание. Характеристика активности этих вариантов подтвердит диагноз МПН и откроет возможности для специфического лечения (циторедуктивного, ингибитора JAK2 или интерферона). Он также имеет важное прогностическое значение, особенно в случае МПН, продолжительность жизни которого варьирует от 5 до 7 лет, с терминальным прогрессированием до острого миелолейкоза (ОМЛ в 15–20% случаев) или недостаточности костного мозга.

Целью данного исследования является охарактеризовать эти варианты, используя набор функциональных анализов.