Funktionel karakterisering af trombopoietin/cMPL-receptormutationer i myeloproliferativ neoplasi (MPL - NPM)

MPL-genet er impliceret i to grupper af hæmatologiske patologier: medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni (CAMT) og Phi-negativ myeloproliferativ neoplasi (MPN). Halvtreds kimlinjemutationer er blevet identificeret i CAMT, men kun et dusin aktiverende mutationer er blevet beskrevet i MPN. De fleste er somatiske, hovedsageligt fordelt i de transmembrane (TM) og juxtamembrane (JM) domæner. Nogle få sjældne kimlinjemutationer lokaliseret i det ekstracellulære domæne (ECD) er dog også blevet rapporteret: K39N, R102P og P106L.

Næste generations sekventeringsteknologi er blevet brugt til at studere det komplette MPL-gen, der identificerer adskillige varianter, de fleste af ukendt betydning. Undersøgelsens efterforskere har en serie, der omfatter 41 varianter af ukendt betydning, hvis alleliske frekvenser antyder en kimlinjeoprindelse for 80 % af dem. Deres fordeling i MPL-genet ligner den for inaktiverende mutationer, bortset fra at de blev opdaget i forbindelse med mistanke om myeloproliferativ sygdom. Karakterisering af aktiviteten af ​​disse varianter ville bekræfte diagnosen MPN, hvilket åbner døren til specifik behandling (cytoreduktiv, JAK2-hæmmer eller interferon). Det har også en vigtig prognostisk værdi, især i tilfælde af MPN, hvor den forventede levetid varierer fra 5 til 7 år, med terminal progression til akut myeloid leukæmi (AML i 15 til 20 % af tilfældene) eller knoglemarvssvigt.

Ved hjælp af et batteri af funktionelle assays sigter denne undersøgelse på at karakterisere disse varianter.