Caractérisation fonctionnelle des mutations des récepteurs thrombopoïétine/cMPL dans la néoplasie myéloproliférative (MPL - NPM)

Le gène MPL est impliqué dans deux groupes de pathologies hématologiques : la thrombocytopénie amégacaryocytaire congénitale (CAMT) et la néoplasie myéloproliférative Phi négative (MPN). Cinquante mutations germinales ont été identifiées dans CAMT, mais seulement une douzaine de mutations activatrices ont été décrites dans MPN. La plupart sont somatiques, distribués principalement dans les domaines transmembranaire (TM) et juxtamembranaire (JM). Cependant, quelques rares mutations germinales situées dans le domaine extracellulaire (ECD) ont également été rapportées : K39N, R102P et P106L.

La technologie de séquençage de nouvelle génération a été utilisée pour étudier le gène MPL complet, identifiant de nombreuses variantes, pour la plupart de signification inconnue. Les enquêteurs de l'étude disposent d'une série comprenant 41 variantes de signification inconnue, dont les fréquences alléliques suggèrent une origine germinale pour 80 % d'entre elles. Leur répartition au sein du gène MPL est similaire à celle des mutations inactivatrices, sauf qu'elles ont été découvertes dans le cadre d'une suspicion de maladie myéloproliférative. Caractériser l’activité de ces variants permettrait de confirmer le diagnostic de MPN, ouvrant la porte à un traitement spécifique (cytoréducteur, inhibiteur de JAK2 ou interféron). Elle a également une valeur pronostique importante, notamment dans le cas des NMP, pour lesquels l'espérance de vie varie de 5 à 7 ans, avec une évolution terminale vers une leucémie myéloïde aiguë (LAM dans 15 à 20 % des cas) ou une insuffisance médullaire.

À l’aide d’une batterie de tests fonctionnels, cette étude vise à caractériser ces variants.