Primeiro em estudo em humanos em indivíduos com obesidade, mas saudáveis

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado antes do início de quaisquer procedimentos/atividades específicas do estudo.
2. Homens e mulheres com idade >18 a <65 anos, no momento da assinatura do consentimento informado, que tenham sido diagnosticados com obesidade ou apresentem sinais/sintomas consistentes com obesidade.
3. Exceto para obesidade, saudável conforme determinado pelo investigador com base em uma avaliação médica, incluindo exame físico, histórico médico, exames laboratoriais e ECGs.
4. Índice de massa corporal (IMC) > 30 kg/m2 a 45 kg/m2 (Obesidade a ser confirmada pelo teste Caliper).
5. Manteve um peso corporal estável durante os 3 meses anteriores à triagem (<5% de alteração do peso corporal).

6. Disposto a manter dieta atual e regime de atividade física.

   • Coortes SAD (esteja disposto a seguir uma dieta padrão enquanto estiver na Unidade de Pesquisa Clínica).
   • Coortes MAD (esteja disposto a seguir uma dieta padrão enquanto estiver na Unidade de Pesquisa Clínica). Se o apetite diminuir, os participantes podem não manter a dieta atual.

7. As fêmeas devem ter potencial não reprodutivo:

   • Pós-menopausa definida como:

     • Idade >55 anos sem menstruação há pelo menos 12 meses; OU
     • Idade <55 anos sem menstruação há pelo menos 12 meses E com nível de hormônio folículo estimulante >40 UI/L ou de acordo com a definição de "faixa pós-menopausa" para o laboratório envolvido; OU
   • História de histerectomia; OU
   • História de ooforectomia bilateral
8. Os homens devem concordar em praticar um método aceitável de controle de natalidade eficaz durante o estudo durante 5 meias-vidas mais uma semana após receber a última dose de DA-1726.

Os métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem:

• Abstinência sexual
• Vasectomia e testes que mostram que não há espermatozoides no sêmen.
• Preservativo com espermicida (masculino) em combinação com métodos de barreira (diafragma, capuz cervical ou esponja cervical), contraceptivos hormonais ou SIU (mulheres)

Critério de exclusão:

1. História ou evidência clínica de diabetes mellitus, incluindo glicemia de jejum >120 mg/dL e/ou HbA1c >6,5% na triagem.
2. Triglicerídeos >500 mg/dL na triagem.
3. História de pancreatite.

4. Ter histórico médico ou evidência atual de condição cardíaca clinicamente significativa, conforme evidenciado por qualquer um dos seguintes itens na triagem ou check-in:

   • QTc na triagem a partir de dados gerados localmente de >450 mseg em homens ou >470 mseg em mulheres ou história de síndrome do QT longo
   • PA sistólica sentada superior a 150 mmHg e PA diastólica sentada superior a 95 mmHg em 2 de 3 ECGs triplicados na triagem ou check-in
   • FC supina de <50 ou >100 batimentos por minuto
   • Bloqueio cardíaco de 1º, 2º ou 3º grau
   • Síndrome do nódulo sinusal (padrões irregulares de batimentos cardíacos)
   • Distúrbios na condução cardíaca
   • Problemas de circulação sanguínea periférica
   • Condições da válvula cardíaca
   • Cardiomiopatia
   • História de infarto do miocárdio
   • Angina instável
   • História de cirurgia de revascularização do miocárdio
   • História de acidente vascular cerebral
   • História de insuficiência cardíaca
5. Consumo regular de bebidas que contenham cafeína, incluindo café, chá, bebidas energéticas e refrigerantes com cafeína, excedendo 3 xícaras por dia.
6. Uso atual de produtos de tabaco ou histórico de uso de tabaco nos últimos 6 meses.
7. Ter histórico prévio ou atual significativo de comorbidades capazes de alterar significativamente a absorção, metabolismo ou eliminação de medicamentos; de constituir um risco ao tomar o produto sob investigação; ou de interferir na interpretação dos dados.
8. História de anormalidade GI que poderia afetar a motilidade GI (incluindo intestino delgado ou ressecção do cólon, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável e câncer de cólon ou trato GI).
9. Ter histórico de condições médicas crônicas envolvendo o coração, fígado ou rins (por exemplo, doença vascular coronariana aterosclerótica (ASCVD), insuficiência cardíaca, cirrose hepática, doença renal crônica [TFGe <60 mL/min/1,73 m2]).
10. Hipo/hipertireoidismo não tratado ou não controlado definido como hormônio estimulador da tireoide >6 mIU/L ou <0,4 mIU/L.
11. Obesidade induzida por outros distúrbios endocrinológicos (por exemplo, síndrome de Cushing).
12. Evidência de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou anticorpos humanos HIV positivos.
13. Evidência de hepatite C e/ou anticorpo de hepatite C positivo e hepatite B, anticorpo central de hepatite B e/ou antígeno de superfície de hepatite B positivo.
14. Ter histórico ou presença de transtornos psiquiátricos que representem um risco à segurança ou possam prejudicar significativamente a capacidade do participante de cumprir os procedimentos do estudo.
15. Qualquer história ao longo da vida de tentativa de suicídio ou qualquer comportamento suicida, conforme avaliado pela Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS).
16. História de malignidade de qualquer tipo, exceto carcinoma basocelular, ocorrendo mais de 5 anos antes da randomização.
17. História de abuso de substâncias (ou seja, álcool ou substâncias ilícitas) nos 12 meses anteriores à triagem; e/ou um teste positivo para álcool/drogas de abuso na triagem.
18. Tratamento cirúrgico prévio para obesidade.
19. Atualmente recebendo tratamento em outro estudo de medicamento ou dispositivo experimental ou 5 meias-vidas ou 90 dias desde a última dose do medicamento experimental, o que for mais longo.
20. Participantes com histórico de reações alérgicas ou medicamentosas significativas (AINEs ou antibióticos) ou alergia conhecida aos excipientes DA-1726 que os colocariam em risco aumentado.

21. Ter recebido alguma vacina ≤30 dias antes do check-in.

    Exclusões de Laboratório

22. Nível de albumina <3,5 g/dL (<35 g/L) na triagem.
23. Aspartato aminotransferase (AST) ≥1,25 × limite superior do normal (ULN) na triagem.
24. Alanina aminotransferase (ALT) ≥1,25 × limite superior do normal (LSN) na triagem.
25. Bilirrubina> 1,25 limite superior do normal (LSN) na triagem.
26. Contagem absoluta de neutrófilos <limite inferior do normal (LLN) na triagem.
27. Taxa de filtração glomerular estimada de <75 mL/min para mulheres e <85 mL/min para homens (com base na equação da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) na triagem.
28. Lipoproteína de baixa densidade em jejum ≥160 mg/dL na triagem.
29. Hemoglobina <LLN na triagem.

30. Contagem de plaquetas <LLN na triagem.

    Medicação/Terapia Prévia/Concomitante

31. Atual ou histórico de tratamento com medicamentos que podem causar ganho de peso significativo, dentro de 3 meses após a triagem, incluindo:

    • Corticosteróides sistêmicos (exceto para um tratamento de curta duração, ou seja, 7 a 10 dias)
    • Antidepressivos tricíclicos
    • Antipsicóticos atípicos
    • Estabilizadores de humor (por exemplo, imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina, tioridazina, clozapina, olanzapina, ácido valpróico e seus derivados e lítio)
    • Medicamentos antidiabéticos (por exemplo, insulina ou certas sulfonilureias, que podem levar ao ganho de peso)
    • Betabloqueadores (por exemplo, aqueles usados ​​para tratar doenças como hipertensão, que podem causar ganho de peso)
    • Anti-histamínicos (principalmente os de primeira geração, que podem ter efeitos sedativos e contribuir potencialmente para o ganho de peso)
    • Contraceptivos
32. Participação atual (ou nos últimos 3 meses) em um programa organizado de redução de peso ou usando atualmente ou usou nos 3 meses anteriores à triagem: pramlintida, sibutramina, orlistat, zonisamida, topiramato, fentermina, naltrexona, lorcaserina, liraglutida, semaglutida, tirzepatida ou metformina.