První ve studiu člověka u subjektů s obezitou, ale jinak zdravých

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů/činností specifických pro studii.
2. Muži a ženy ve věku >18 až <65 let v době podpisu informovaného souhlasu, u kterých byla diagnostikována obezita nebo mají známky/symptomy odpovídající obezitě.
3. S výjimkou obezity, jinak zdravé, jak bylo stanoveno zkoušejícím na základě lékařského hodnocení včetně fyzikálního vyšetření, anamnézy, laboratorních testů a EKG.
4. Index tělesné hmotnosti (BMI) > 30 kg/m2 až 45 kg/m2 (Obezita bude potvrzena Caliperovým testem).
5. Udržel si stabilní tělesnou hmotnost během 3 měsíců před screeningem (<5% změna tělesné hmotnosti).

6. Ochota dodržovat stávající dietu a režim fyzické aktivity.

   • SAD kohorty (Buďte ochotni jíst standardní stravu v oddělení klinického výzkumu).
   • MAD kohorty (Buďte ochotni jíst standardní stravu, když jste v oddělení klinického výzkumu). Pokud se chuť k jídlu sníží, účastníci nemusí dodržovat stávající dietu.

7. Samice musí mít nereprodukční potenciál:

   • Postmenopauza definovaná jako:

     • věk >55 let bez menstruace po dobu alespoň 12 měsíců; NEBO
     • Věk <55 let bez menstruace po dobu alespoň 12 měsíců A s hladinou folikuly stimulujícího hormonu >40 IU/L nebo podle definice „postmenopauzálního rozmezí“ pro danou laboratoř; NEBO
   • Historie hysterektomie; NEBO
   • Historie bilaterální ooforektomie
8. Muži musí souhlasit s praktikováním přijatelné metody účinné antikoncepce během studie po dobu 5 poločasů plus jeden týden po podání poslední dávky DA-1726.

Mezi přijatelné metody antikoncepce patří:

• Sexuální abstinence
• Vasektomie a testování, které ukazuje, že ve spermatu nejsou žádné spermie.
• Kondom se spermicidem (mužský) v kombinaci s bariérovými metodami (bránice, cervikální čepice nebo cervikální houba), hormonální antikoncepcí nebo IUS (ženy)

Kritéria vyloučení:

1. Diabetes mellitus v anamnéze nebo klinické známky, včetně glykémie nalačno > 120 mg/dl a/nebo HbA1c > 6,5 % při screeningu.
2. Triglyceridy >500 mg/dl při screeningu.
3. Pankreatitida v anamnéze.

4. Mít anamnézu nebo aktuální důkazy o klinicky významném srdečním stavu, o čemž svědčí některý z následujících údajů při screeningu nebo kontrole:

   • QTc při screeningu z místně generovaných dat > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen nebo historie syndromu dlouhého QT
   • Systolický TK vsedě vyšší než 150 mmHg a diastolický TK vsedě vyšší než 95 mmHg na 2 ze 3 trojitých EKG při screeningu nebo kontrole
   • HR vleže <50 nebo >100 tepů za minutu
   • Srdeční blok 1., 2. nebo 3. stupně
   • Syndrom nemocného sinusu (nepravidelný srdeční rytmus)
   • Poruchy srdečního vedení
   • Problémy s periferním krevním oběhem
   • Stav srdeční chlopně
   • Kardiomyopatie
   • Infarkt myokardu v anamnéze
   • Nestabilní angina pectoris
   • Historie bypassu srdeční tepny
   • Historie mrtvice
   • Srdeční selhání v anamnéze
5. Pravidelná konzumace nápojů obsahujících kofein, včetně kávy, čaje, energetických nápojů a limonád s kofeinem, přesahující 3 šálky denně.
6. Současné užívání tabákových výrobků nebo užívání tabáku v minulosti za posledních 6 měsíců.
7. Mají významnou předchozí nebo současnou historii komorbidit schopných významně změnit absorpci, metabolismus nebo eliminaci léků; představovat riziko při užívání hodnoceného přípravku; nebo zasahování do interpretace dat.
8. Anamnéza GI abnormality, která by mohla ovlivnit GI motilitu (včetně resekce tenkého střeva nebo tlustého střeva, zánětlivého onemocnění střev, syndromu dráždivého tračníku a rakoviny tlustého střeva nebo GI traktu).
9. Máte v anamnéze chronické zdravotní stavy zahrnující srdce, játra nebo ledviny (např. aterosklerotické koronární vaskulární onemocnění (ASCVD), srdeční selhání, cirhóza jater, chronické onemocnění ledvin [eGFR <60 ml/min/1,73 m2]).
10. Neléčená nebo nekontrolovaná hypo/hypertyreóza definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu >6 mIU/l nebo <0,4 mIU/l.
11. Obezita, která byla vyvolána jinými endokrinologickými poruchami (např. Cushingovým syndromem).
12. Důkaz infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo pozitivních lidských protilátek proti HIV.
13. Důkaz hepatitidy C a/nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C a hepatitidy B, jádrové protilátky hepatitidy B a/nebo pozitivního povrchového antigenu hepatitidy B.
14. Mít v anamnéze nebo přítomnosti psychiatrických poruch, které by mohly představovat bezpečnostní riziko nebo mohou významně zhoršit schopnost účastníka dodržovat studijní postupy.
15. Jakákoli celoživotní anamnéza sebevražedného pokusu nebo sebevražedného chování podle hodnocení Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
16. Anamnéza malignity jakéhokoli typu, kromě bazaliomu, vyskytující se více než 5 let před randomizací.
17. Anamnéza zneužívání návykových látek (tj. alkoholu nebo nezákonných látek) během 12 měsíců před screeningem; a/nebo pozitivní test na alkohol/drogy při screeningu.
18. Předchozí chirurgická léčba obezity.
19. V současné době podstupujete léčbu v rámci studie jiného hodnoceného léku nebo zařízení nebo 5 poločasů nebo 90 dní od poslední dávky hodnoceného léku, podle toho, co je delší.
20. Účastníci s anamnézou významných alergických reakcí nebo reakcí na léky (NSAID nebo antibiotika) nebo se známou alergií na pomocné látky DA-1726, která by je vystavila zvýšenému riziku.

21. Obdrželi jakoukoli vakcínu ≤ 30 dní před příjezdem.

    Laboratorní výluky

22. Hladina albuminu <3,5 g/dl (<35 g/l) při screeningu.
23. Aspartátaminotransferáza (AST) ≥1,25 × horní hranice normy (ULN) při screeningu.
24. Alaninaminotransferáza (ALT) ≥1,25 × horní hranice normy (ULN) při screeningu.
25. Bilirubin >1,25 horní hranice normálu (ULN) při screeningu.
26. Absolutní počet neutrofilů < spodní hranice normy (LLN) při screeningu.
27. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <75 ml/min u žen a <85 ml/min u mužů (na základě rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin) při screeningu.
28. Nízkohustotní lipoprotein nalačno ≥160 mg/dl při screeningu.
29. Hemoglobin <LLN při screeningu.

30. Počet krevních destiček <LLN při screeningu.

    Předchozí/souběžná medikace/terapie

31. Současná léčba nebo anamnéza léčby léky, které mohou způsobit významný přírůstek hmotnosti, do 3 měsíců od screeningu, včetně:

    • Systémové kortikosteroidy (kromě krátké léčby, tj. 7-10 dnů)
    • Tricyklická antidepresiva
    • Atypická antipsychotika
    • stabilizátory nálady (např. imipramin, amitriptylin, mirtazapin, paroxetin, fenelzin, chlorpromazin, thioridazin, klozapin, olanzapin, kyselina valproová a její deriváty a lithium)
    • Antidiabetické léky (např. inzulín nebo některé deriváty sulfonylmočoviny, které mohou vést ke zvýšení tělesné hmotnosti)
    • Beta-blokátory (např. ty, které se používají k léčbě stavů, jako je hypertenze, která může způsobit nárůst hmotnosti)
    • Antihistaminika (zejména ta první generace, která mohou mít sedativní účinky a mohou potenciálně přispívat k nárůstu hmotnosti)
    • Antikoncepce
32. Současná účast (nebo během posledních 3 měsíců) v organizovaném programu snižování hmotnosti nebo v současné době užívá nebo užívala během 3 měsíců před screeningem: pramlintid, sibutramin, orlistat, zonisamid, topiramát, fentermin, naltrexon, lorcaserin, liraglutid, semaglutid, tirzepatid nebo metformin.