Primero en un estudio en humanos en sujetos con obesidad, pero por lo demás sanos

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de brindar consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento/actividad específica del estudio.
2. Hombres y mujeres de >18 a <65 años de edad, al momento de firmar el consentimiento informado, que hayan sido diagnosticados con obesidad, o presenten signos/síntomas compatibles con obesidad.
3. Excepto por obesidad, por lo demás saludable según lo determine el investigador con base en una evaluación médica que incluya examen físico, historial médico, pruebas de laboratorio y ECG.
4. Índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2 a 45 kg/m2 (la obesidad se confirmará mediante la prueba Caliper).
5. Ha mantenido un peso corporal estable durante los 3 meses anteriores a la selección (cambio de peso corporal <5%).

6. Dispuesto a mantener la dieta actual y el régimen de actividad física.

   • Cohortes SAD (estar dispuesto a seguir una dieta estándar mientras esté en la Unidad de Investigación Clínica).
   • Cohortes MAD (estar dispuesto a seguir una dieta estándar mientras esté en la Unidad de Investigación Clínica). Si el apetito disminuye, es posible que los participantes no mantengan su dieta actual.

7. Las hembras deben tener potencial no reproductivo:

   • Posmenopáusica definida como:

     • Edad >55 años sin menstruación durante al menos 12 meses; O
     • Edad <55 años sin menstruación durante al menos 12 meses Y con un nivel de hormona folículo estimulante >40 UI/L o según la definición de "rango posmenopáusico" del laboratorio involucrado; O
   • Historia de histerectomía; O
   • Historia de ooforectomía bilateral.
8. Los hombres deben aceptar practicar un método anticonceptivo aceptable y eficaz durante el estudio durante 5 vidas medias más una semana después de recibir la última dosis de DA-1726.

Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:

• abstinencia sexual
• Vasectomía y prueba que demuestra que no hay espermatozoides en el semen.
• Condón con espermicida (masculino) en combinación con métodos de barrera (diafragma, capuchón cervical o esponja cervical), anticonceptivos hormonales o SIU (mujeres)

Criterio de exclusión:

1. Historia o evidencia clínica de diabetes mellitus, incluida una glucosa en ayunas de >120 mg/dL y/o HbA1c >6,5 % en el momento de la selección.
2. Triglicéridos >500 mg/dL en el cribado.
3. Historia de pancreatitis.

4. Tener antecedentes médicos o evidencia actual de una afección cardíaca clínicamente significativa, como lo demuestra cualquiera de los siguientes en el examen o en el check-in:

   • QTc en el cribado a partir de datos generados localmente de >450 ms en hombres o >470 ms en mujeres o antecedentes de síndrome de QT largo
   • PA sistólica en sedestación superior a 150 mmHg y PA diastólica en sedestación superior a 95 mmHg en 2 de 3 ECG triplicados en el momento de la selección o el registro
   • FC en decúbito supino <50 o >100 latidos por minuto
   • Bloqueo cardíaco de 1.º, 2.º o 3.º grado
   • Síndrome del seno enfermo (patrones irregulares de latidos del corazón)
   • Trastornos de la conducción cardíaca.
   • Problemas de circulación sanguínea periférica.
   • Condiciones de las válvulas cardíacas
   • Miocardiopatía
   • Historia de infarto de miocardio.
   • angina inestable
   • Historia de la cirugía de bypass de la arteria cardíaca
   • Historia del accidente cerebrovascular
   • Historia de insuficiencia cardiaca
5. Consumo regular de bebidas que contienen cafeína, incluidos café, té, bebidas energéticas y refrescos con cafeína, superior a 3 tazas por día.
6. Uso actual de productos de tabaco o antecedentes de consumo de tabaco en los últimos 6 meses.
7. Tener antecedentes importantes, previos o actuales, de comorbilidades capaces de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos; de constituir un riesgo al tomar el producto en investigación; o de interferir con la interpretación de los datos.
8. Historial de anomalía gastrointestinal que podría afectar la motilidad gastrointestinal (incluida resección del intestino delgado o del colon, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable y cáncer de colon o del tracto gastrointestinal).
9. Tiene antecedentes de afecciones médicas crónicas que afectan al corazón, el hígado o los riñones (p. ej., enfermedad vascular coronaria aterosclerótica (ASCVD), insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, enfermedad renal crónica [eGFR <60 ml/min/1,73 m2]).
10. Hipo/hipertiroidismo no tratado o no controlado definido como hormona estimulante de la tiroides >6 mUI/L o <0,4 mUI/L.
11. Obesidad inducida por otros trastornos endocrinológicos (p. ej., síndrome de Cushing).
12. Evidencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o anticuerpos humanos positivos contra el VIH.
13. Evidencia de hepatitis C y/o anticuerpos positivos contra la hepatitis C y hepatitis B, anticuerpos centrales de la hepatitis B y/o antígeno de superficie de la hepatitis B positivo.
14. Tener antecedentes o presencia de trastornos psiquiátricos que presentarían un riesgo para la seguridad o podrían afectar significativamente la capacidad del participante para cumplir con los procedimientos del estudio.
15. Cualquier historial de por vida de un intento de suicidio o cualquier comportamiento suicida, según lo evaluado por la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS).
16. Historia de malignidad de cualquier tipo, distinta del carcinoma de células basales, que haya ocurrido más de 5 años antes de la aleatorización.
17. Historial de abuso de sustancias (es decir, alcohol o sustancias ilícitas) dentro de los 12 meses anteriores a la evaluación; y/o una prueba positiva de alcohol/drogas de abuso en la evaluación.
18. Tratamiento quirúrgico previo de la obesidad.
19. Actualmente recibe tratamiento en otro estudio de dispositivo o fármaco en investigación o 5 vidas medias o 90 días desde la última dosis del fármaco en investigación, lo que sea más largo.
20. Participantes con antecedentes de reacciones alérgicas o medicamentos importantes (AINE o antibióticos) o alergia conocida a los excipientes DA-1726 que los pondrían en mayor riesgo.

21. Haber recibido alguna vacuna ≤30 días antes del check-in.

    Exclusiones de laboratorio

22. Nivel de albúmina <3,5 g/dL (<35 g/L) en la selección.
23. Aspartato aminotransferasa (AST) ≥1,25 × límite superior normal (LSN) en la selección.
24. Alanina aminotransferasa (ALT) ≥1,25 × límite superior normal (LSN) en el momento de la selección.
25. Bilirrubina >1,25 límite superior normal (LSN) en el momento de la selección.
26. Recuento absoluto de neutrófilos <límite inferior normal (LIN) en el momento de la selección.
27. Tasa de filtración glomerular estimada de <75 ml/min para mujeres y <85 ml/min para hombres (según la ecuación de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) en el cribado.
28. Lipoproteína de baja densidad en ayunas ≥160 mg/dL en el cribado.
29. Hemoglobina <LIN en el cribado.

30. Recuento de plaquetas <LLN en el cribado.

    Medicación/terapia previa/concomitante

31. Tratamiento actual o histórico con medicamentos que pueden causar un aumento de peso significativo, dentro de los 3 meses posteriores a la evaluación, que incluyen:

    • Corticosteroides sistémicos (excepto en un tratamiento corto, es decir, de 7 a 10 días)
    • Antidepresivos tricíclicos
    • Antipsicóticos atípicos
    • Estabilizadores del estado de ánimo (p. ej., imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina, tioridazina, clozapina, olanzapina, ácido valproico y sus derivados, y litio)
    • Medicamentos antidiabéticos (por ejemplo, insulina o ciertas sulfonilureas, que pueden provocar aumento de peso)
    • Betabloqueantes (por ejemplo, los que se usan para tratar afecciones como la hipertensión que pueden causar aumento de peso)
    • Antihistamínicos (particularmente los de primera generación, que pueden tener efectos sedantes y potencialmente contribuir al aumento de peso)
    • Anticonceptivos
32. Participación actual (o en los últimos 3 meses) en un programa organizado de reducción de peso o que actualmente usa o ha usado dentro de los 3 meses anteriores a la selección: pramlintida, sibutramina, orlistat, zonisamida, topiramato, fentermina, naltrexona, lorcaserina, liraglutida, semaglutida, tirzepatida. o metformina.