Primo nello studio sull'uomo in soggetti obesi, ma per il resto sani

Criterio di inclusione:

1. Disposti e in grado di fornire il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura/attività specifica dello studio.
2. Uomini e donne di età compresa tra 18 e 65 anni, al momento della firma del consenso informato, a cui è stata diagnosticata l'obesità o che presentano segni/sintomi compatibili con l'obesità.
3. Ad eccezione dell'obesità, altrimenti sano come determinato dallo sperimentatore sulla base di una valutazione medica comprendente esame fisico, anamnesi, test di laboratorio ed ECG.
4. Indice di massa corporea (BMI) da > 30 kg/m2 a 45 kg/m2 (obesità da confermare mediante test Caliper).
5. Ha mantenuto un peso corporeo stabile durante i 3 mesi precedenti lo screening (variazione del peso corporeo <5%).

6. Disponibilità a mantenere la dieta attuale e il regime di attività fisica.

   • Coorti SAD (essere disposti a seguire una dieta standard durante l'unità di ricerca clinica).
   • Coorti MAD (essere disposti a seguire una dieta standard mentre si è nell'Unità di ricerca clinica). Se l’appetito diminuisce, i partecipanti potrebbero non mantenere la dieta attuale.

7. Le femmine devono avere un potenziale non riproduttivo:

   • Postmenopausa definita come:

     • Età superiore a 55 anni senza mestruazioni da almeno 12 mesi; O
     • Età <55 anni senza mestruazioni da almeno 12 mesi E con un livello di ormone follicolo-stimolante >40 UI/L o secondo la definizione di "range postmenopausale" per il laboratorio coinvolto; O
   • Storia dell'isterectomia; O
   • Storia di ovariectomia bilaterale
8. I maschi devono accettare di praticare un metodo accettabile di controllo delle nascite efficace durante lo studio per 5 emivite più una settimana dopo aver ricevuto l'ultima dose di DA-1726.

I metodi accettabili di controllo delle nascite includono:

• Astinenza sessuale
• Vasectomia e test che dimostrino l'assenza di spermatozoi nel liquido seminale.
• Preservativo con spermicida (maschile) in combinazione con metodi di barriera (diaframma, cappuccio cervicale o spugna cervicale), contraccettivi ormonali o IUS (femmine)

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o evidenza clinica di diabete mellito, inclusa una glicemia a digiuno >120 mg/dl e/o HbA1c >6,5% allo screening.
2. Trigliceridi >500 mg/dl allo screening.
3. Storia di pancreatite.

4. Avere una storia medica o evidenza attuale di condizione cardiaca clinicamente significativa come evidenziato da uno dei seguenti elementi allo screening o al check-in:

   • QTc allo screening da dati generati localmente >450 msec nei maschi o >470 msec nelle femmine o storia di sindrome del QT lungo
   • Pressione sistolica in posizione seduta superiore a 150 mmHg e pressione diastolica in posizione seduta superiore a 95 mmHg su 2 dei 3 ECG in triplicato allo screening o al check-in
   • FC supina <50 o >100 battiti al minuto
   • Blocco cardiaco di 1°, 2° o 3° grado
   • Sindrome del seno malato (battito cardiaco irregolare)
   • Disturbi della conduzione cardiaca
   • Problemi di circolazione sanguigna periferica
   • Condizioni della valvola cardiaca
   • Cardiomiopatia
   • Storia di infarto miocardico
   • Angina instabile
   • Anamnesi di intervento chirurgico di bypass dell'arteria cardiaca
   • Storia di ictus
   • Storia di insufficienza cardiaca
5. Consumo regolare di bevande contenenti caffeina, inclusi caffè, tè, bevande energetiche e bibite contenenti caffeina, superiore a 3 tazze al giorno.
6. Uso attuale di prodotti del tabacco o storia di consumo di tabacco negli ultimi 6 mesi.
7. Avere una significativa storia precedente o attuale di comorbilità in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci; di costituire un rischio durante l'assunzione del prodotto sperimentale; o di interferire con l'interpretazione dei dati.
8. Storia di anomalie gastrointestinali che potrebbero influenzare la motilità gastrointestinale (inclusa resezione dell'intestino tenue o del colon, malattia infiammatoria intestinale, sindrome dell'intestino irritabile e cancro del colon o del tratto gastrointestinale).
9. Avere una storia di condizioni mediche croniche che coinvolgono cuore, fegato o reni (ad esempio, malattia vascolare coronarica aterosclerotica (ASCVD), insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, malattia renale cronica [eGFR <60 ml/min/1,73 m2]).
10. Ipo/ipertiroidismo non trattato o non controllato definito come ormone stimolante la tiroide >6 mIU/L o <0,4 mIU/L.
11. Obesità indotta da altri disturbi endocrinologici (ad esempio, la sindrome di Cushing).
12. Evidenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o anticorpi umani positivi all'HIV.
13. Evidenza di anticorpi dell'epatite C e/o anticorpi dell'epatite C positivi e dell'epatite B, anticorpi core dell'epatite B e/o antigene di superficie dell'epatite B positivo.
14. Avere una storia o la presenza di disturbi psichiatrici che presenterebbero un rischio per la sicurezza o potrebbero compromettere in modo significativo la capacità del partecipante di rispettare le procedure dello studio.
15. Qualsiasi storia di tentativi di suicidio o qualsiasi comportamento suicidario, come valutato dalla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
16. Anamnesi di tumore maligno di qualsiasi tipo, diverso dal carcinoma basocellulare, verificatosi più di 5 anni prima della randomizzazione.
17. Storia di abuso di sostanze (ad esempio alcol o sostanze illecite) nei 12 mesi precedenti lo screening; e/o un test positivo per alcol/droghe d'abuso allo screening.
18. Precedente trattamento chirurgico per l'obesità.
19. Attualmente in trattamento in un altro studio su un farmaco o dispositivo sperimentale o 5 emivite o 90 giorni dall'ultima dose del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
20. Partecipanti con una storia di reazioni allergiche o farmacologiche significative (FANS o antibiotici) o allergia nota agli eccipienti DA-1726 che li esporrebbero a un rischio maggiore.

21. Aver ricevuto un vaccino ≤ 30 giorni prima del check-in.

    Esclusioni di laboratorio

22. Livello di albumina <3,5 g/dL (<35 g/L) allo screening.
23. Aspartato aminotransferasi (AST) ≥1,25 × limite superiore della norma (ULN) allo screening.
24. Alanina aminotransferasi (ALT) ≥1,25 × limite superiore della norma (ULN) allo screening.
25. Bilirubina >1,25 limite superiore della norma (ULN) allo screening.
26. Conta assoluta dei neutrofili <limite inferiore della norma (LLN) allo screening.
27. Velocità di filtrazione glomerulare stimata <75 ml/min per le donne e <85 ml/min per gli uomini (basata sull'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) allo screening.
28. Lipoproteine ​​a bassa densità a digiuno ≥160 mg/dl allo screening.
29. Emoglobina <LLN allo screening.

30. Conta piastrinica <LLN allo screening.

    Farmaci/terapia precedenti/concomitanti

31. Trattamento attuale o pregresso con farmaci che possono causare un aumento di peso significativo, entro 3 mesi dallo screening, tra cui:

    • Corticosteroidi sistemici (eccetto per un breve ciclo di trattamento, cioè 7-10 giorni)
    • Antidepressivi triciclici
    • Antipsicotici atipici
    • Stabilizzatori dell'umore (ad esempio imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina, tioridazina, clozapina, olanzapina, acido valproico e suoi derivati ​​e litio)
    • Farmaci antidiabetici (ad esempio, insulina o alcune sulfaniluree, che possono portare ad aumento di peso)
    • Beta-bloccanti (ad esempio quelli usati per trattare condizioni come l'ipertensione che possono causare aumento di peso)
    • Antistaminici (in particolare quelli di prima generazione, che possono avere effetti sedativi e potrebbero potenzialmente contribuire all'aumento di peso)
    • Contraccettivi
32. Attuale partecipazione (o negli ultimi 3 mesi) a un programma organizzato di riduzione del peso o attualmente utilizzo o ha utilizzato nei 3 mesi precedenti lo screening: pramlintide, sibutramina, orlistat, zonisamide, topiramato, fentermina, naltrexone, lorcaserin, liraglutide, semaglutide, tirzepatide o metformina.