Infecções revolucionárias por HCMV durante a profilaxia com letermovir (CMVbreak)
Comparação de duas estratégias para monitorar infecções inovadoras por HCMV durante a profilaxia com letermovir. Um ensaio multicêntrico, randomizado e aberto
O objetivo deste ensaio clínico é comparar duas estratégias para monitorar infecções por citomegalovírus humano (HCMV) em pacientes transplantados recebendo letermovir (LTV) como profilaxia anti-HCMV.
A infecção por HCMV após o transplante é diagnosticada pela detecção de DNA de HCMV no sangue. No entanto, devido ao mecanismo de acção peculiar do LTV, a maioria dos episódios de detecção de ADN do HCMV são causados pela libertação na corrente sanguínea de ADN não infeccioso do HCMV.
Em episódios verdadeiros de infecção produtiva, o DNA do HCMV no sangue está presente dentro do vírion e, portanto, é resistente à digestão do DNAse. Por outro lado, quando o DNA flutuante não infeccioso do HCMV é liberado na corrente sanguínea, ele será degradado após o tratamento do plasma com DNAse e não será detectável por ensaios de PCR em tempo real.
Os pesquisadores irão comparar a determinação do DNA do HCMV no sangue com ou sem digestão prévia de DNA flutuante não infeccioso com DNAse.
Nos pacientes do grupo controle, o DNA do HCMV será testado sem digestão com DNAse. Se o DNA do HCMV for positivo, os pacientes interromperão a profilaxia com LTV e receberão terapia antiviral com outro medicamento.
Nos pacientes do grupo de estudo, o DNA do HCMV será testado após digestão com DNAse. Somente se o DNA do HCMV for positivo após a digestão do DNAse, os pacientes interromperão a profilaxia com LTV e receberão terapia antiviral com outro medicamento.
O principal objetivo do estudo é demonstrar que, ao evitar terapia antiviral inadequada durante a profilaxia com LTV, os pacientes transplantados sofrerão menor toxicidade relacionada aos medicamentos antivirais. Uma estratégia de monitoramento capaz de identificar episódios verdadeiros de infecção produtiva por HCMV durante a profilaxia com LTV levará a uma taxa mais baixa de terapia antiviral inadequada e toxicidade relacionada a medicamentos, sem um risco aumentado de doença por HCMV.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Os pacientes serão inscritos no início do regime de condicionamento e todos os pacientes de ambos os braços receberão profilaxia com LTV após o transplante até o dia 100, de acordo com procedimentos padrão. Os pacientes serão randomizados (1:1) em dois braços em caso de DNAemia de HCMV positiva e seguirão duas estratégias diagnósticas diferentes para avaliar a refratividade do HCMV à profilaxia de LTV.
- No braço de controle, os pacientes interromperão a mudança de LTV para terapia preventiva de GCV/VGCV/FOS em caso de DNAemia de HCMV positiva confirmada em duas amostras consecutivas.
- No braço do estudo, os pacientes interromperão a mudança de LTV para terapia preventiva de GCV/VGCV/FOS em caso de DNA de HCMV positivo e subsequente confirmação de infecção produtiva por detecção de DNAemia plasmática de HCMV resistente a DNAse. No entanto, por razões de segurança, os pacientes do braço do estudo interromperão o LTV e mudarão para terapia preventiva em caso de DNAemia de HCMV >10.000 cópias/ml de sangue total em duas amostras consecutivas, mesmo se a DNAemia plasmática de HCMV resistente a DNAse for negativa.
A terapia preventiva de GCV/VGCV/FOS será interrompida em todos os casos após a detecção de DNAemia de HCMV negativa (ou seja, abaixo do nível de detecção do ensaio adotado) em duas amostras consecutivas.
Após o término da profilaxia com LTV, a infecção por HCMV será tratada com terapia preventiva de acordo com os procedimentos vigentes de cada centro.
A hipótese é que no braço do estudo, devido ao menor uso de medicamentos antivirais como terapia preemptiva, será observada uma redução significativa de neutropenia, insuficiência renal e/ou alteração nos eletrólitos plasmáticos sem aumento de doenças por HCMV.
Definições do estudo
- DNAemia de HCMV positiva será definida como DNAemia de HCMV >1.500 cópias/ml de sangue total (ou >150 cópias/ml de plasma) para pacientes de alto risco e >3.000 cópias/ml de sangue total (ou >300 cópias/ml de plasma) para pacientes de baixo risco. pacientes de risco.
- A doença por HCMV será definida por exame clínico e laboratorial. Serão consideradas doenças comprovadas e prováveis por HCMV.
- O comprometimento de neutrófilos será definido como atraso no enxerto de neutrófilos e a neutropenia após o enxerto completo será definida pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 4 (ver link do site abaixo). Pacientes com 1 valor de CAN < 1000/mmc (nota >= 3) desde o enxerto completo até o dia 100 serão considerados como tendo neutropenia.
- A insuficiência renal aguda será definida pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 4 definidos como sCr >2,0 x sCr basal (nota >= 2).
- Alto risco: ter um doador aparentado com pelo menos uma incompatibilidade em um dos três loci do gene HLA especificados (HLA-A, B ou DR); ter um doador não aparentado com pelo menos uma incompatibilidade em um dos quatro loci do gene HLA especificados (HLA-A, B, C e DRB1); ter um doador haploidêntico; a utilização do sangue do cordão umbilical como fonte de células estaminais; o uso de enxertos ex vivo com depleção de células T; e ter DECH de grau 2 ou superior que levou ao uso de prednisona (ou equivalente) na dose de 1 mg ou mais por quilograma de peso corporal por dia.
- Baixo risco: todos os pacientes que não atendiam à definição de alto risco
A toxicidade relacionada ao medicamento antiviral será considerada como comprometimento de neutrófilos ou lesão renal ocorrendo pelo menos 5 dias após o início da terapia antiviral preemptiva.
Coleta de amostras
- Monitoramento virológico: sangue tratado com EDTA para quantificação de DNA de HCMV será coletado semanalmente até o dia 100, depois mensalmente até o dia 360 (a menos que indicado de outra forma pelas condições clínicas do paciente). Em caso de DNAemia de HCMV positiva, o monitoramento virológico será realizado duas vezes por semana.
- Monitoramento imunológico: sangue tratado com heparina será coletado nos dias 100, 180 e 360 para determinação de células T específicas para HCMV.
- Contagem de neutrófilos: o sangue será coletado pelo menos semanalmente em tubos tratados com EDTA para determinação da contagem de células sanguíneas de acordo com procedimentos locais padrão de cada centro.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Daniele Lilleri, MD
- Número de telefone: +39 0382 502420
- E-mail: d.lilleri@smatteo.pv.it
Estude backup de contato
- Nome: Irene Cassaniti, PhD
- Número de telefone: +39 0382 502420
- E-mail: i.cassaniti@smatteo.pv.it
Locais de estudo
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Bergamo, Itália
- Ainda não está recrutando
- ASST-Ospedale Papa Giovanni XXIII
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Contato:
- Alessandra Algarotti, MD
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Bologna, Itália
- Ainda não está recrutando
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
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Contato:
- Francesca Bonifazi, MD
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Milano, Itália
- Ainda não está recrutando
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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Contato:
- Arianna Pani, MD
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Reggio Calabria, Itália
- Ainda não está recrutando
- Grande Ospedale Metropolitano "Bianchi-Melacrino-Morelli"
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Contato:
- Barbara Loteta, MD
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Roma, Itália
- Ainda não está recrutando
- AOU Policlinico Umberto I
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Contato:
- Corrado Girmenia, MD
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Roma, Itália
- Ainda não está recrutando
- Policlinico Universitario Agostino Gemelli
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Contato:
- Patrizia Chiusolo, MD
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BS
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Brescia, BS, Itália
- Recrutamento
- ASST-Spedali Civili
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Contato:
- Michele Malagola, MD
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PV
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Pavia, PV, Itália, 27100
- Recrutamento
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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Contato:
- Daniele Lilleri, MD
- Número de telefone: +39 0382 502420
- E-mail: d.lilleri@smatteo.pv.it
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Contato:
- Irene Cassaniti, PhD
- Número de telefone: +39 0382 502420
- E-mail: i.cassaniti@smatteo.pv.it
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade >18 anos.
- Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
- Soropositividade IgG para HCMV antes do transplante
- Consentimento informado por escrito.
- Administração de profilaxia LTV
Critério de exclusão:
- Idade <18 anos.
- Incapacidade de cumprir os requisitos do protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Diagnóstico
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Estudar
Os pacientes interromperão a mudança de LTV para terapia preventiva de GCV/VGCV/FOS em caso de DNA de HCMV positivo e subsequente confirmação de infecção produtiva por detecção de DNAemia plasmática de HCMV resistente a DNAse.
No entanto, por razões de segurança, os pacientes do braço do estudo interromperão o LTV e mudarão para terapia preventiva em caso de DNAemia de HCMV >10.000 cópias/ml de sangue total em duas amostras consecutivas, mesmo se a DNAemia plasmática de HCMV resistente a DNAse for negativa.
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O plasma será testado após digestão com DNAse para quantificação de DNA de HCMV associado ao vírion (definido como verdadeira infecção produtiva por HCMV).
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Comparador Ativo: Ao controle
Os pacientes interromperão a mudança de LTV para terapia preventiva de GCV/VGCV/FOS em caso de DNAemia de HCMV positiva confirmada em duas amostras consecutivas.
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O DNA do HCMV será determinado em sangue ou plasma sem digestão com DNAse, de acordo com a prática clínica atual.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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- Proporção de pacientes com DNAemia de HCMV positiva que desenvolvem toxicidade relacionada a medicamentos antivirais.
Prazo: Dia 100
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A toxicidade relacionada aos medicamentos antivirais será considerada como comprometimento dos neutrófilos ou lesão renal.
Pacientes que saem antes do dia 100 por morte, recidiva de doença subjacente ou rejeição de transplante após detecção de DNAemia positiva para HCMV serão considerados como falhas e contados juntamente com toxicidades relacionadas a medicamentos antivirais para a análise do desfecho primário que ocorre pelo menos 5 dias após o início da terapia antiviral preemptiva
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Dia 100
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Proporção de pacientes que desenvolveram DNAemia por HCMV durante a profilaxia com LTV.
Prazo: Dia 100
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Dia 100
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Proporção de pacientes que desenvolvem doença por CMV no dia 100 e entre os dias 100 e 360 após o transplante (desfecho secundário principal)
Prazo: Dia 100 e dia 360
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Dia 100 e dia 360
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Proporção de pacientes que interrompem a profilaxia com LTV e mudam para terapia com GCV/VGCV/FOS.
Prazo: Dia 100
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Dia 100
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Proporção de pacientes que necessitam de terapia com GCV/VGCV/FOS entre os dias 100 e 360.
Prazo: Dia 360
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Dia 360
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Proporção de pacientes com DNAemia de CMVH persistente.
Prazo: Dia 360
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DNAemia positiva persistindo duas semanas após a primeira DNAemia positiva para HCMV.
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Dia 360
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Proporção de pacientes que desenvolveram neutropenia entre os dias 100 e 360.
Prazo: Dia 360
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Dia 360
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Proporção de pacientes que desenvolvem resposta de células T específica para HCMV nos dias 100, 180 e 360.
Prazo: Dia 100, dia 180 e dia 360
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Dia 100, dia 180 e dia 360
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Proporção de pacientes que desenvolvem cepas de HCMV resistentes ao LTV.
Prazo: Dia 100
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Dia 100
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Incidência cumulativa de GvHD aguda ou crônica.
Prazo: Dia 100 e dia 360
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Dia 100 e dia 360
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Mortalidade relacionada ao transplante (TRM), recidiva da doença subjacente e sobrevida em 1 ano.
Prazo: Dia 360
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Dia 360
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Fausto Baldanti, MD, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Ljungman P, Boeckh M, Hirsch HH, Josephson F, Lundgren J, Nichols G, Pikis A, Razonable RR, Miller V, Griffiths PD; Disease Definitions Working Group of the Cytomegalovirus Drug Development Forum. Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis. 2017 Jan 1;64(1):87-91. doi: 10.1093/cid/ciw668. Epub 2016 Sep 28.
- Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, Maertens J, Dadwal SS, Duarte RF, Haider S, Ullmann AJ, Katayama Y, Brown J, Mullane KM, Boeckh M, Blumberg EA, Einsele H, Snydman DR, Kanda Y, DiNubile MJ, Teal VL, Wan H, Murata Y, Kartsonis NA, Leavitt RY, Badshah C. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2433-2444. doi: 10.1056/NEJMoa1706640. Epub 2017 Dec 6.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2022-3.11/451
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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