Avaliação da eficácia e segurança da combinação de rituximabe e micofenolato mofetil em pacientes com doença pulmonar intersticial relacionada à esclerose sistêmica (EVER-ILD 3)

Critérios de inclusão

1. Homens e mulheres com 18 anos ou mais que atendem aos critérios de classificação de 2013 da iniciativa colaborativa do American College of Rheumatology/EUropean League Against Rheumatism (ACR/EULAR) para esclerodermia sistêmica.

2. Quem é elegível para um tratamento com MMF (até 1.500 mg duas vezes ao dia, se tolerado) para o tratamento da ES-DPI adaptado do PNDS francês (revisado em maio de 2022) [9]:

   • DPI grave na avaliação inicial i. com uma DPI extensa na TCAR ≥20% de acordo com a classificação de Goh [10] ii. ou com capacidade vital forçada do valor previsto (%CVF) ≤ 70%.
   • ou DPI, independentemente da extensão da TCAR e com alto risco de progressão (idade > 60 anos, sexo masculino, ES cutânea difusa precoce (≤ 5 anos), etnia afro-americana ou afro-caribenha, autoanticorpo anti-SCL70/Topoisomerase I ou biológico inflamação com PCR >= 5 mg/L).
   • ou DPI, independentemente da extensão da TCAR e com critérios de progressão nos últimos 6-24 meses antes da avaliação inicial (com base no estudo INBUILD): i. declínio relativo na capacidade vital forçada do valor previsto (% CVF) >=10% ii. ou declínio relativo na CVF de 5-10% associado a um declínio relativo na DLCO >= 15% iii. ou declínio relativo na CVF de 5-10% associado à piora da dispneia ou extensão da lesão da DPI na TCAR iv. ou piora da dispneia com extensão das opacidades da TCAR
3. Pessoa inscrita num sistema de segurança social francês ou equivalente
4. Consentimento informado por escrito obtido do participante com uma caixa de seleção específica no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do estudo, compreendendo o risco para homens e mulheres tratados com micofenolato de mofetil. E consentimento adicional por escrito no formulário de acordo de cuidados e contracepção para mulheres com potencial para engravidar devido ao uso de micofenolato

5. Capacidade do sujeito cumprir os requisitos do estudo.

   Critérios de exclusão:

6. Diagnóstico conhecido de distúrbios respiratórios significativos (asma, tuberculose, aspergilose, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, DPI relacionada ao tabagismo), cardiomiopatia grave ou insuficiência cardíaca grave conhecida, conforme considerado pelo investigador
7. Diagnóstico conhecido de hipertensão pulmonar pré-capilar do grupo 1 (pressão média da artéria pulmonar (mPAP) > 20 mmHg e pressão de oclusão da artéria pulmonar (PAWP) ≤ 15 mmHg e resistência vascular pulmonar > 2 UWood e CVF ≥ 70% teórica) ou grupo 3 pulmonar pré-capilar grave hipertensão (PAPm > 20 mmHg e PAWP ≤ 15 mmHg e resistência vascular pulmonar > 5 UWood, qualquer que seja a CVF)
8. Doença médica ou cirúrgica concomitante, clinicamente significativa conforme considerada pelo investigador, grave ou instável, aguda ou cronicamente progressiva, ou qualquer condição que possa afetar a segurança do paciente, na opinião do investigador
9. Paciente que não consegue andar mais de 100 metros
10. Intolerância conhecida ao MMF
11. Início de uma nova terapia para ES-DPI ou com interrupção/modificação da dosagem da terapia dentro de 4 semanas antes da avaliação inicial
12. Paciente que já recebeu uma linha de tratamento baseada em rituximabe ou MMF para ES-DPI
13. Hipersensibilidade conhecida ao rituximabe, às proteínas murinas, outros excipientes ou antibióticos sulfonamidas.
14. Tratamentos imunossupressores concomitantes: >15 mg/dia de corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, inibidores de JAK nas 4 semanas anteriores à inclusão
15. Tratamento com anticorpos monoclonais (tais como, mas não limitados a, etanercept, adalimumab, efalizumab, infliximab, golimumab, certolizumab, tocilizumab) nos 6 meses anteriores à inclusão
16. Pacientes em lista de transplante de pulmão
17. Pessoas abrangidas pelos artigos L1121-5 a L1121-8 do CSP (correspondentes a todas as pessoas protegidas: grávidas, parturientes, lactantes, pessoas privadas de liberdade por decisão judicial ou administrativa, menores e pessoas sujeitas a medida de proteção legal : tutela ou curatela). Além disso, mulheres com potencial para engravidar (incluindo parceiras de homens sexualmente ativos tratados com micofenolato) que não utilizam dois métodos contraceptivos confiáveis ​​e homens que não utilizam um método contraceptivo (preservativo), ou mulheres e homens que tenham um projeto de gravidez durante o ano seguinte à randomização
18. Pacientes com alto risco de complicações infecciosas: Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) positivo ou outras síndromes de imunodeficiência conhecidas, hepatite B e C (HBV, HCV), COVID (dentro de 3 meses) ou outra infecção viral conhecida, infecção que requer tratamento anti-infeccioso dentro 4 semanas de inclusão
19. Pacientes com regime vacinal anti-SARS-CoV-2 incompleto (de acordo com as recomendações atuais) e neste caso, paciente que não recebeu tratamento com anticorpos terapêuticos anti-SARS CoV2 (ex: tixagévimab/cilgavimab).
20. Participação concomitante em outra pesquisa intervencionista com um medicamento ou dispositivo médico experimental.