Evidências de implantação de bedaquilina em contatos e pessoas que vivem com HIV para prevenir a tuberculose (BREACH-TB)

Critérios de inclusão:

Para paciente índice

• Qualquer idade

• Um diagnóstico de TB pulmonar comprovada bacteriologicamente
• Iniciado tratamento para TB pulmonar nos últimos 90 dias*
• Ter pelo menos um contato próximo que provavelmente será elegível para o estudo

Para indicação de PVHIV

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para participar deste estudo:

• Em um regime de terapia antirretroviral (TARV) com inibidor da integrase baseado em dolutegravir ou outro regime aprovado que não interage com bedaquilina ou rifapentina.

  o Se estiver em um regime de TARV baseado em inibidor de protease, um participante pode ser inscrito após uma suspensão de 5 dias com mudança para um regime baseado em dolutegravir antes da inscrição. É necessária uma suspensão de 14 dias para o regime de TARV baseado em efavirenz, com mudança para um regime baseado em dolutegravir antes da inscrição

  o Se um participante não estiver atualmente em TARV ou nunca tiver feito TARV, o participante deverá ter iniciado um regime de TARV baseado em dolutegravir antes da inscrição.

• As PVHIV que atendem aos critérios para um contato próximo com TBD devem ser inscritas sob a indicação de contato próximo

Para indicação de contato próximo (paciente com índice de TB DS ou RR)

• Definição de contato próximo (ou/ou):

  o Mora ou morou na mesma unidade residencial ou lote de terreno e compartilha ou compartilhou os mesmos arranjos domésticos que o Paciente Índice por uma ou mais noites ≤ 90 dias antes do Paciente Índice iniciar o tratamento para TB

  o Compartilhou mais de quatro horas de espaço aéreo interno com o Paciente Índice durante qualquer período de uma semana ≤ 90 dias antes do Paciente Índice iniciar o tratamento para TB. Isso pode incluir espaço aéreo interno dentro ou fora de casa.

• Os contactos próximos devem pertencer a um dos seguintes grupos de alto risco:

  • Todas as crianças de 0 a <5 anos de idade no momento da Inscrição, independentemente de ILTB ou status de HIV
  • Adultos, adolescentes e crianças ≥5 anos de idade com teste de TCE positivo (teste tuberculínico (TST) positivo (≥5 mm) ou IGRA positivo) e cujo status de HIV é negativo, indeterminado ou desconhecido (ver seção 5.4 Avaliações Laboratoriais para período de teste).
  • Adultos, adolescentes e crianças ≥5 anos de idade que tenham infecção por HIV documentada, independentemente do status do teste de TCE.

Critérios de inclusão de inscrição universal para PVHIV e contatos próximos de pacientes com índice de TB DS ou RR

A. Capacidade e vontade do participante (e/ou pai/responsável) de fornecer consentimento informado (e assentimento, conforme aplicável)

B. Documentação do status de HIV

Para participantes >=18 meses de idade

• Cópia autenticada do cartão da clínica de HIV ou cópia autenticada do resultado do HIV que inclua data, ensaio utilizado e resultado a ser incluído no arquivo do participante.
• Se não estiver disponível evidência adequada do estado de VIH, uma amostra de teste de anticorpos VIH-1 deve ser recolhida durante o período de rastreio do estudo. Nota: O participante também deve fazer um teste de anticorpos do HIV-1 se nunca tiver feito o teste ou se o resultado do teste de HIV anterior for indeterminado, desconhecido ou negativo há mais de um ano antes da triagem.

Para potenciais participantes, testes apropriados de HIV-1 (e testes de confirmação conforme indicado pela idade) devem ser realizados seguindo o padrão de cuidados em uso no local.

Para participantes <18 meses

• Reação em cadeia da polimerase do DNA (PCR) inicial e confirmatória do HIV-1 e/ou carga viral do RNA do HIV-1
• Cópias autenticadas do resultado do DNA e/ou RNA do HIV, incluindo data, ensaio utilizado e resultado a serem incluídos no arquivo do participante

C. Radiografia de tórax sem evidência de TBD ativa, realizada nos 30 dias anteriores à inscrição

D. Os seguintes valores laboratoriais obtidos nos 30 dias anteriores à inscrição.

• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes o limite superior do normal

• Bilirrubina total ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal
• Depuração de creatinina ≥ 29 ml/min
• Potássio sérico igual ou acima do limite inferior do normal
• Magnésio sérico igual ou acima do limite inferior do normal
• Cálcio sérico igual ou acima do limite inferior do normal
• Contagem de plaquetas ≥ 50.000 /mm3
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000/mm3

E. Teste de gravidez (para candidatas ao estudo com potencial para engravidar*) a. Indicação de PVHIV/DS-TB CC: i. PVHIV: teste de gravidez de soro ou urina negativo nos 7 dias anteriores à inscrição.

ii. DS-TB CC: podem ser inscritas participantes sem HIV que estejam grávidas de gravidez única no segundo ou terceiro trimestre (≥14 semanas de idade gestacional).

b. Indicação de RR-TB CC: podem ser inscritas participantes com ou sem HIV que estejam grávidas de gravidez única no segundo ou terceiro trimestre (≥14 semanas de idade gestacional).

c. Gestantes potencialmente elegíveis devem fazer ultrassonografia para confirmar a idade gestacional, gravidez única e ausência de anomalias fetais.

*Nota: Os participantes com potencial para engravidar são definidos como pessoas que atingiram a menarca ou que não estiveram na pós-menopausa durante pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação nos 24 meses anteriores) ou que não foram submetidas a esterilização cirúrgica (por exemplo, , histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária bilateral).

Critérios de exclusão:

Critérios de exclusão para paciente índice

A. Relutante ou incapaz de fornecer consentimento informado B. Nenhum contato próximo provavelmente será elegível para o estudo C. A equipe do estudo não conseguiu obter o status de suscetibilidade ou resistência aos medicamentos contra TB

Critérios de exclusão para PVHIV e contatos próximos de pacientes com índice de TB DS ou RR)

A. Relutante ou incapaz de fornecer consentimento informado B. Peso ≤ 3 kg C. Um diagnóstico atual de TB pulmonar ou extrapulmonar confirmada ou provável ou possível no momento da inscrição ou TB confirmada ou não confirmada para crianças.

D. DS- ou RR-TB CC já completou tratamento para TBD Nota: PVHIV que já completaram tratamento para TBD não são excluídas nesta base, a menos que o regime de tratamento inclua bedaquilina E. Conclusão prévia de TPT incluindo, mas não limitado a 6H (6 meses de INH) ou 9H (9 meses de INH), 1HP (1 mês de INH e rifapentina), 3HP (3 meses de INH e rifapentina), 4R (4 meses de rifampicina), 3HR (3 meses de INH e rifampicina), Levofloxacina*

Nota: Conclusão do tratamento de TBD ou TPT com base na opinião do investigador do local de que um curso suficiente de TPT foi realizado para constituir a conclusão do tratamento F. Inscrição atual em outro ensaio clínico de TB

G. Qualquer uma das seguintes condições médicas:

• Insuficiência renal grave (DAIDS Grau 4) ou doença renal em estágio terminal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal
• Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C)
• Arritmia cardíaca grave que requer medicação
• Neuropatia periférica ≥ Grau 2 (SDIDA)
• Diagnóstico de porfiria a qualquer momento antes da inscrição no estudo
• Evidência de hepatite aguda, como dor abdominal, icterícia, urina escura e/ou fezes claras nos 90 dias anteriores à inscrição
• QTcF corrigido (fórmula de Fridericia do intervalo QT corrigido) de> 460 mseg
• Incapaz de tomar medicação oral
• Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão ao tratamento do estudo.
• Doença grave que requer tratamento sistêmico, incluindo terapia parenteral (por exemplo, antibióticos) e/ou hospitalização nos 30 dias anteriores à inscrição
• Exposição prévia à bedaquilina ou clofazimina
• Resistência conhecida à bedaquilina ou fluoroquinolona no paciente índice
• Alergia/sensibilidade conhecida ou qualquer hipersensibilidade aos componentes dos medicamentos do estudo ou à sua formulação
• Tendinopatia grave relacionada às fluoroquinolonas
• Atualmente tomando outro medicamento proibido com os medicamentos do estudo que não pode ser interrompido (com ou sem reposição) ou requer um período de suspensão superior a 14 dias