Evidenz zur Einführung von Bedaquilin bei Kontaktpersonen und Menschen mit HIV zur Vorbeugung von Tuberkulose (BREACH-TB)

Einschlusskriterien:

Für Indexpatienten

• Jedes Alter

• Eine Diagnose einer bakteriologisch nachgewiesenen Lungentuberkulose
• In den letzten 90 Tagen mit der Behandlung von Lungentuberkulose begonnen*
• Haben Sie mindestens einen engen Kontakt, der wahrscheinlich für die Studie in Frage kommt

Zur PLHIV-Indikation

Einzelpersonen müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Auf einer auf Dolutegravir basierenden oder anderen zugelassenen antiretroviralen Integrasehemmer-Therapie (ART), die keine Wechselwirkungen mit Bedaquilin oder Rifapentin hat.

  o Wenn ein Teilnehmer eine auf Proteaseinhibitoren basierende ART-Therapie erhält, kann er nach einer 5-tägigen Auswaschphase mit Umstellung auf eine auf Dolutegravir basierende Therapie vor der Einschreibung aufgenommen werden. Für die Efavirenz-basierte ART-Therapie ist eine 14-tägige Auswaschphase mit Umstellung auf eine Dolutegravir-basierte Therapie vor der Einschreibung erforderlich

  o Wenn ein Teilnehmer derzeit keine ART erhält oder ART-naiv ist, muss der Teilnehmer vor der Einschreibung mit einer auf Dolutegravir basierenden ART-Therapie begonnen haben.

• Menschen mit HIV, die die Kriterien für einen noch zu klärenden engen Kontakt erfüllen, sollten unter der Indikation „Enger Kontakt“ registriert werden

Zur Indikation mit engem Kontakt (DS- oder RR-TB-Indexpatient)

• Definition von engem Kontakt (entweder/oder):

  o Lebt oder wohnte in derselben Wohneinheit oder auf demselben Grundstück und teilt oder teilte die gleichen Haushaltsführungen wie der Indexpatient für eine oder mehrere Nächte ≤ 90 Tage vor Beginn der Tuberkulosebehandlung durch den Indexpatienten

  o Hat während eines einwöchigen Zeitraums ≤ 90 Tage vor Beginn der Tuberkulosebehandlung durch den Indexpatienten mehr als vier Stunden Raumluftraum mit dem Indexpatienten geteilt. Dies kann den Innenluftraum innerhalb oder außerhalb des Hauses umfassen.

• Enge Kontakte müssen einer der folgenden Hochrisikogruppen angehören:

  • Alle Kinder, die zum Zeitpunkt der Einschreibung 0 bis <5 Jahre alt sind, unabhängig von LTBI oder HIV-Status
  • Erwachsene, Jugendliche und Kinder ≥ 5 Jahre, die einen TBI-Test positiv haben (entweder Tuberkulin-Hauttest (TST)-positiv (≥ 5 mm) oder IGRA-positiv) und deren HIV-Status negativ, unbestimmt oder unbekannt ist (siehe Abschnitt 5.4 Laborauswertungen zum Prüfzeitrahmen).
  • Erwachsene, Jugendliche und Kinder ≥ 5 Jahre, die eine dokumentierte HIV-Infektion haben, unabhängig vom TBI-Teststatus.

Universelle Aufnahmekriterien für Menschen mit HIV und enge Kontakte von Patienten mit DS- oder RR-TB-Index

A. Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers (und/oder der Eltern/Erziehungsberechtigten), eine informierte Einwilligung (und gegebenenfalls Zustimmung) zu erteilen.

B. Dokumentation des HIV-Status

Für Teilnehmer >=18 Monate

• Beglaubigte Kopie der HIV-Klinikkarte oder beglaubigte Kopie des HIV-Ergebnisses, die das Datum, den verwendeten Test und das Ergebnis enthält und in die Teilnehmerakte aufgenommen werden soll.
• Wenn keine ausreichenden Beweise für den HIV-Status vorliegen, muss während des Untersuchungszeitraums eine HIV-1-Antikörpertestprobe entnommen werden. Hinweis: Der Teilnehmer sollte sich auch einem HIV-1-Antikörpertest unterziehen, wenn er nie getestet wurde oder das vorherige HIV-Testergebnis mehr als ein Jahr vor dem Screening unbestimmt, unbekannt oder negativ war.

Für potenzielle Teilnehmer sollten geeignete HIV-1-Tests (und Bestätigungstests je nach Alter) entsprechend dem vor Ort geltenden Pflegestandard durchgeführt werden.

Für Teilnehmer <18 Monate

• Anfängliche und bestätigende HIV-1-DNA-Polymerasekettenreaktion (PCR) und/oder HIV-1-RNA-Viruslast
• Beglaubigte Kopien des HIV-DNA- und/oder RNA-Ergebnisses, die das Datum, den verwendeten Test und das Ergebnis enthalten, müssen in die Teilnehmerakte aufgenommen werden

C. Röntgenaufnahme des Brustkorbs ohne Anzeichen einer aktiven TBD, durchgeführt innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung

D. Die folgenden Laborwerte wurden innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung ermittelt.

• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts

• Gesamtbilirubin ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin-Clearance ≥ 29 ml/min
• Serumkalium bei oder über der unteren Normgrenze
• Serummagnesium an oder über der unteren Normgrenze
• Serumkalzium an oder über der unteren Normgrenze
• Thrombozytenzahl von ≥ 50.000 /mm3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3

E. Schwangerschaftstest (für Studienkandidaten im gebärfähigen Alter*) a. PLHIV/DS-TB CC-Indikation: i. PLHIV: Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.

ii. DS-TB CC: Teilnehmerinnen ohne HIV, die im zweiten oder dritten Trimester (Gestationsalter ≥ 14 Wochen) mit einer Einlingsschwangerschaft schwanger sind, können angemeldet werden.

B. RR-TB-CC-Indikation: Teilnehmerinnen mit oder ohne HIV, die mit einer Einlingsschwangerschaft im zweiten oder dritten Trimester (Gestationsalter ≥ 14 Wochen) schwanger sind, können eingeschrieben werden.

C. Potenziell berechtigte schwangere Personen müssen sich einer Ultraschalluntersuchung unterziehen, um das Gestationsalter, die Einlingsschwangerschaft und das Fehlen fetaler Anomalien zu bestätigen.

*Hinweis: Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind definiert als Personen, die die Menarche erreicht haben oder die nicht mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nach der Menopause waren (d. h. die innerhalb der letzten 24 Monate eine Menstruation hatten) oder sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (z. B. , Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Tubenligatur).

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für Indexpatienten

A. Nicht bereit oder nicht in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen. B. Keine engen Kontakte, die wahrscheinlich für die Studie in Frage kommen. C. Das Studienpersonal ist nicht in der Lage, den Status der Anfälligkeit oder Resistenz gegen Tuberkulosemedikamente zu ermitteln

Ausschlusskriterien für PLHIV und enge Kontakte von DS- oder RR-TB-Indexpatienten)

A. Nicht bereit oder nicht in der Lage, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen. B. Gewicht ≤ 3 kg. C. Eine aktuelle Diagnose einer bestätigten, wahrscheinlichen oder möglichen pulmonalen oder extrapulmonalen Tuberkulose zum Zeitpunkt der Einschreibung oder einer bestätigten oder unbestätigten Tuberkulose bei Kindern.

D. DS- oder RR-TB CC, die zuvor eine TBD-Behandlung abgeschlossen haben. Hinweis: Menschen mit HIV, die zuvor eine TBD-Behandlung abgeschlossen haben, werden auf dieser Grundlage nicht ausgeschlossen, es sei denn, das Behandlungsschema enthielt Bedaquilin E. Vorheriger Abschluss der TPT, einschließlich, aber nicht beschränkt auf 6H (6 Monate). von INH) oder 9H (9 Monate INH), 1HP (1 Monat INH und Rifapentin), 3HP (3 Monate INH und Rifapentin), 4R (4 Monate Rifampicin), 3HR (3 Monate INH und Rifampicin), Levofloxacin*

Hinweis: Abschluss der TBD-Behandlung oder TPT basierend auf der Meinung des Prüfers vor Ort, dass eine ausreichende TPT-Kur durchgeführt wurde, um den Abschluss der Behandlung darzustellen. F. Derzeitige Registrierung für eine andere klinische Tuberkulosestudie

G. Eine der folgenden Erkrankungen:

• Schwere Nierenfunktionsstörung (DAIDS Grad 4) oder Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C)
• Schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 2 (DAIDS)
• Diagnose einer Porphyrie jederzeit vor Studieneinschreibung
• Hinweise auf eine akute Hepatitis wie Bauchschmerzen, Gelbsucht, dunkler Urin und/oder heller Stuhl innerhalb von 90 Tagen vor der Einschreibung
• Korrigiertes QTcF (korrigiertes QT-Intervall nach Fridericias Formel) von >460 ms
• Es ist nicht möglich, orale Medikamente einzunehmen
• Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienbehandlung beeinträchtigen würde.
• Schwere Erkrankung, die eine systemische Behandlung einschließlich parenteraler Therapie (z. B. Antibiotika) und/oder Krankenhausaufenthalt innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung erfordert
• Vorherige Exposition gegenüber Bedaquilin oder Clofazimin
• Bekannte Bedaquilin- oder Fluorchinolonresistenz beim Indexpatienten
• Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienmedikamente oder deren Formulierung
• Schwere Tendinopathie im Zusammenhang mit Fluorchinolonen
• Nehmen Sie derzeit ein anderes Medikament ein, das bei den Studienmedikamenten verboten ist und nicht abgesetzt werden kann (mit oder ohne Ersatz) oder eine Auswaschphase von mehr als 14 Tagen erfordert