Důkazy o zavedení bedaquilinu v kontaktech a lidech žijících s HIV za účelem prevence TBC (BREACH-TB)

Kritéria zahrnutí:

Pro indexového pacienta

• Jakýkoli věk

• Diagnóza bakteriologicky prokázané plicní TBC
• Zahájena léčba plicní TBC během posledních 90 dnů*
• Mít alespoň jeden blízký kontakt, který je pravděpodobně způsobilý pro studii

Pro indikaci PLHIV

Aby se jednotlivci mohli zúčastnit této studie, musí splnit všechna následující kritéria pro zařazení:

• Na dolutegravirovém nebo jiném schváleném režimu antiretrovirové terapie (ART) s inhibitorem integrázy, který neinteraguje s bedachilinem nebo rifapentinem.

  o Pokud je účastník v režimu ART na bázi inhibitoru proteázy, může být účastník zařazen po 5denním vymývání s přechodem na režim založený na dolutegraviru před zařazením. Pro režim ART na bázi efavirenzu je vyžadována 14denní eliminace s přechodem na režim založený na dolutegraviru před zařazením

  o Pokud účastník v současné době není na ART nebo je ART-naivní, musí před registrací zahájit režim ART založený na dolutegraviru.

• PLHIV, kteří splňují kritéria pro úzký kontakt s TBD, by měli být zapsáni pod indikací úzkého kontaktu

Pro indikaci blízkého kontaktu (pacient s indexem DS- nebo RR-TB)

• Definice blízkého kontaktu (buď/nebo):

  o Žije nebo bydlel ve stejné obytné jednotce nebo na pozemku a sdílel nebo sdílel stejné úklidové prostředky jako indexový pacient po dobu jedné nebo více nocí ≤ 90 dní před zahájením léčby TBC u indexového pacienta

  o Sdílel s pacientem s indexem více než čtyři hodiny vnitřního vzdušného prostoru během kteréhokoli týdenního období ≤ 90 dnů před zahájením léčby TBC u indexového pacienta. To může zahrnovat vnitřní vzdušný prostor uvnitř nebo vně domova.

• Blízké kontakty musí být v jedné z následujících vysoce rizikových skupin:

  • Všechny děti ve věku 0 až <5 let v době zápisu, bez ohledu na stav LTBI nebo HIV
  • Dospělí, dospívající a děti ve věku ≥ 5 let, kteří mají TBI test pozitivní (buď tuberkulinový kožní test (TST) pozitivní (≥5 mm) nebo IGRA pozitivní) a jejichž HIV status je negativní, neurčitý nebo neznámý (viz část 5.4 Laboratorní hodnocení pro časový rámec testování).
  • Dospělí, dospívající a děti ve věku ≥ 5 let, kteří mají zdokumentovanou infekci HIV bez ohledu na stav testu TBI.

Univerzální registrační kritéria pro PLHIV a blízké kontakty pacienta s indexem DS nebo RR-TB

A. Schopnost a ochota účastníka (a/nebo rodiče/opatrovníka) poskytnout informovaný souhlas (případně souhlas)

B. Dokumentace stavu HIV

Pro účastníky >=18 měsíců

• Ověřená kopie průkazu kliniky HIV nebo ověřená kopie výsledku HIV, která obsahuje datum, použitý test a výsledek, který má být zahrnut do souboru účastníka.
• Pokud není k dispozici dostatečný důkaz o stavu HIV, musí být během období testování studie odebrán testovací vzorek protilátek HIV-1. Poznámka: Účastník by měl mít také test na protilátky HIV-1, pokud nebyl nikdy testován nebo pokud byl předchozí výsledek testu HIV neurčitý, neznámý nebo negativní více než jeden rok před screeningem.

U potenciálních účastníků by mělo být provedeno vhodné testování na HIV-1 (a potvrzovací testování podle věku) v souladu se standardy péče používané na místě.

Pro účastníky do 18 měsíců

• Počáteční a potvrzující HIV-1 DNA polymerázová řetězová reakce (PCR) a/nebo HIV-1 RNA virová zátěž
• Certifikované kopie výsledku HIV DNA a/nebo RNA, které obsahují datum, použitý test a výsledek, které mají být zahrnuty do souboru účastníka

C. Rentgenový snímek hrudníku bez důkazu aktivní TBD, provedený do 30 dnů před registrací

D. Následující laboratorní hodnoty získané během 30 dnů před registrací.

• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3násobek horní hranice normy

• Celkový bilirubin ≤ 2,5násobek horní hranice normy
• Clearance kreatininu ≥ 29 ml/min
• Hladina draslíku v séru na nebo nad spodní hranicí normálu
• Sérový hořčík na nebo nad spodní hranicí normálu
• Sérový vápník na nebo nad spodní hranicí normálu
• Počet krevních destiček ≥ 50 000 /mm3
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3

E. Těhotenský test (pro kandidátky ve fertilním věku*) a. Indikace PLHIV/DS-TB CC: i. PLHIV: negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením.

ii. DS-TB CC: mohou být zařazeny účastnice bez HIV, které jsou těhotné s jednočetným těhotenstvím ve druhém nebo třetím trimestru (≥14 týdnů gestačního věku).

b. Indikace RR-TB CC: mohou být zařazeny účastnice s HIV nebo bez HIV, které jsou těhotné s jednočetným těhotenstvím ve druhém nebo třetím trimestru (≥14 týdnů gestačního věku).

C. Potenciálně způsobilé těhotné osoby musí podstoupit ultrazvuk, aby se potvrdilo gestační stáří, jednočetné těhotenství a žádné fetální anomálie.

*Poznámka: Účastnice ve fertilním věku jsou definovány jako osoby, které dosáhly menarche nebo které nebyly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měly menstruaci během předchozích 24 měsíců) nebo neprošly chirurgickou sterilizací (např. hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální tubární ligace).

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení pro indexového pacienta

A. Neochota nebo neschopnost poskytnout informovaný souhlas B. Žádné blízké kontakty, které by pravděpodobně byly způsobilé pro studii C. Zaměstnanci studie nebyli schopni získat stav citlivosti nebo rezistence na TBC

Kritéria vyloučení pro PLHIV a blízké kontakty pacienta s indexem DS nebo RR-TB)

A. Neochotný nebo neschopný poskytnout informovaný souhlas B. Hmotnost ≤ 3 kg C. Současná diagnóza potvrzené nebo pravděpodobné nebo možné plicní nebo mimoplicní TBC v době zařazení nebo potvrzené či nepotvrzené TBC u dětí.

D. DS- nebo RR-TB CC dříve dokončená léčba TBD Poznámka: PLHIV, kteří dříve dokončili léčbu TBD, nejsou na tomto základě vyloučeni, pokud léčebný režim nezahrnoval bedachilin E. Před dokončením TPT včetně, ale bez omezení na 6 hodin (6 měsíců INH) nebo 9H (9 měsíců INH), 1HP (1 měsíc INH a rifapentinu), 3HP (3 měsíce INH a rifapentinu), 4R (4 měsíce rifampicinu), 3HR (3 měsíce INH a rifampicinu), levofloxacin*

Poznámka: Dokončení léčby TBD nebo TPT na základě názoru zkoušejícího na místě, že byl proveden dostatečný cyklus TPT, aby bylo možné léčbu konstituovat F. Aktuální zařazení do další klinické studie TBC

G. Jakýkoli z následujících zdravotních stavů:

• Těžké poškození ledvin (4. stupeň DAIDS) nebo terminální onemocnění ledvin vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
• Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C)
• Těžká srdeční arytmie vyžadující léky
• Periferní neuropatie ≥ 2. stupně (DAIDS)
• Diagnostika porfyrie kdykoli před zařazením do studie
• Důkaz akutní hepatitidy, jako je bolest břicha, žloutenka, tmavá moč a/nebo světlá stolice během 90 dnů před zařazením
• Opravený QTcF (Fridericiin vzorec korigovaného QT intervalu) > 460 ms
• Nelze užívat perorální léky
• Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování studijní léčby.
• Závažné onemocnění vyžadující systémovou léčbu včetně parenterální terapie (např. antibiotika) a/nebo hospitalizaci do 30 dnů před registrací
• Předchozí expozice bedachilinu nebo klofaziminu
• Známá rezistence na bedachilinu nebo fluorochinolonu u indexového pacienta
• Známá alergie/citlivost nebo jakákoli přecitlivělost na složky studovaných léčiv nebo jejich formulaci
• Těžká tendinopatie související s fluorochinolony
• V současné době užíváte jiný lék, který je zakázaný spolu se studovanými léky, které nelze přerušit (s náhradou nebo bez ní) nebo vyžaduje eliminační období delší než 14 dní