Prove di lancio della bedaquilina nei contatti e nelle persone che vivono con l'HIV per prevenire la tubercolosi (BREACH-TB)

Criteri di inclusione:

Per il paziente indice

• Qualsiasi età

• Una diagnosi di tubercolosi polmonare batteriologicamente provata
• Iniziato il trattamento per la tubercolosi polmonare negli ultimi 90 giorni*
• Avere almeno un contatto stretto che potrebbe essere idoneo per lo studio

Per indicazione sieropositiva

Gli individui devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per partecipare a questo studio:

• In un regime di terapia antiretrovirale (ART) a base di dolutegravir o altro approvato con inibitori dell'integrasi che non interagisce con bedaquilina o rifapentina.

  o Se segue un regime ART basato su inibitori della proteasi, un partecipante può essere arruolato dopo un periodo di washout di 5 giorni con passaggio a un regime basato su dolutegravir prima dell'arruolamento. È richiesto un periodo di washout di 14 giorni per il regime ART a base di efavirenz con passaggio a un regime a base di dolutegravir prima dell'arruolamento

  o Se un partecipante non è attualmente in terapia ART o è naïve alla ART, deve aver iniziato un regime ART a base di dolutegravir prima dell'arruolamento.

• Le persone sieropositive che soddisfano i criteri per un contatto stretto da definire dovrebbero essere registrate sotto l'indicazione di contatto stretto

Per indicazione di contatto ravvicinato (paziente con indice di tubercolosi DS o RR-TB)

• Definizione di contatto ravvicinato (o/o):

  o Vive o ha vissuto nella stessa unità abitativa o appezzamento di terreno e condivide o ha condiviso le stesse modalità di gestione della casa del Paziente indice per una o più notti ≤ 90 giorni prima che il Paziente indice iniziasse il trattamento per la tubercolosi

  o Ha condiviso più di quattro ore di spazio aereo interno con il Paziente indice durante un periodo di una settimana ≤ 90 giorni prima che il Paziente indice iniziasse il trattamento per la tubercolosi. Ciò può includere lo spazio aereo interno o esterno alla casa.

• I contatti stretti devono appartenere a uno dei seguenti gruppi ad alto rischio:

  • Tutti i bambini di età compresa tra 0 e <5 anni al momento dell'iscrizione, indipendentemente dallo stato di LTBI o HIV
  • Adulti, adolescenti e bambini di età ≥ 5 anni che sono positivi al test TBI (test cutaneo alla tubercolina (TST) positivo (≥ 5 mm) o IGRA positivo) e il cui stato HIV è negativo, indeterminato o sconosciuto (vedere la sezione 5.4 Valutazioni di Laboratorio per l'arco temporale delle prove).
  • Adulti, adolescenti e bambini di età ≥ 5 anni che hanno un'infezione da HIV documentata indipendentemente dallo stato del test TBI.

Criteri universali di inclusione nell'arruolamento per sieropositivi e contatti stretti di pazienti affetti da DS o RR-TB

A. Capacità e volontà del partecipante (e/o genitore/tutore) di fornire il consenso informato (e il consenso, a seconda dei casi)

B. Documentazione dello stato HIV

Per partecipanti >=18 mesi di età

• Copia autenticata della tessera clinica per l'HIV o copia autenticata del risultato dell'HIV che include la data, il test utilizzato e il risultato da includere nel file del partecipante.
• Se non sono disponibili prove adeguate dello stato di HIV, è necessario raccogliere un campione per il test degli anticorpi HIV-1 durante il periodo di screening dello studio. Nota: il partecipante deve anche sottoporsi a un test anticorpale HIV-1 se non è mai stato testato o se il precedente risultato del test HIV era indeterminato, sconosciuto o negativo più di un anno prima dello screening.

Per i potenziali partecipanti, devono essere eseguiti test HIV-1 appropriati (e test di conferma come indicato dall'età) seguendo lo standard di cura in uso presso il centro.

Per i partecipanti <18 mesi

• Reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'HIV-1 DNA iniziale e di conferma e/o carica virale dell'RNA dell'HIV-1
• Copie certificate del risultato dell'HIV DNA e/o RNA che includono la data, il test utilizzato e il risultato da includere nel file del partecipante

C. Radiografia del torace senza evidenza di TBD attiva, eseguita entro 30 giorni prima dell'arruolamento

D. I seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 30 giorni prima dell'iscrizione.

• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma

• Bilirubina totale ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
• Clearance della creatinina ≥ 29 ml/min
• Potassio sierico pari o superiore al limite inferiore della norma
• Magnesio sierico pari o superiore al limite inferiore della norma
• Calcio sierico pari o superiore al limite inferiore della norma
• Conta piastrinica ≥ 50.000 /mm3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3

E. Test di gravidanza (per le candidate allo studio potenzialmente fertili*) a. Indicazione CC PLHIV/DS-TB: i. PLHIV: test di gravidanza su siero o urine negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

ii. DS-TB CC: possono essere arruolate partecipanti senza HIV che sono incinte con una gravidanza singola nel secondo o terzo trimestre (età gestazionale ≥ 14 settimane).

B. Indicazione RR-TB CC: possono essere arruolate partecipanti con o senza HIV che sono incinte con una gravidanza singola nel secondo o terzo trimestre (età gestazionale ≥ 14 settimane).

C. Le persone incinte potenzialmente idonee devono sottoporsi a un'ecografia per confermare l'età gestazionale, la gravidanza singola e l'assenza di anomalie fetali.

*Nota: i partecipanti potenzialmente fertili sono definiti come persone che hanno raggiunto il menarca o che non sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni nei 24 mesi precedenti) o che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ad es. , isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura tubarica bilaterale).

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per il paziente indice

A. Riluttanza o incapacità a fornire il consenso informato B. Nessun contatto stretto probabilmente idoneo per lo studio C. Il personale dello studio non è in grado di ottenere lo stato di suscettibilità o resistenza ai farmaci per la tubercolosi

Criteri di esclusione per PLHIV e contatti stretti di pazienti indice di DS o RR-TB)

A. Riluttanza o incapacità a fornire il consenso informato B. Peso ≤ 3 kg C. Una diagnosi attuale di tubercolosi polmonare o extrapolmonare confermata o probabile o possibile al momento dell'arruolamento o di tubercolosi confermata o non confermata per i bambini.

D. DS- o RR-TB CC precedentemente completato il trattamento per TBD Nota: i sieropositivi che hanno precedentemente completato il trattamento per TBD non sono esclusi su questa base, a meno che il regime di trattamento non includesse bedaquilina E. Precedente completamento del TPT incluso ma non limitato a 6 ore (6 mesi di INH) o 9H (9 mesi di INH), 1HP (1 mese di INH e rifapentina), 3HP (3 mesi di INH e rifapentina), 4R (4 mesi di rifampicina), 3HR (3 mesi di INH e rifampicina), Levofloxacina*

Nota: completamento del trattamento per la tubercolosi o del TPT in base all'opinione dello sperimentatore del centro secondo cui è stato seguito un ciclo di TPT sufficiente per costituire il completamento del trattamento F. Attuale iscrizione a un altro studio clinico sulla tubercolosi

G. Una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche:

• Grave insufficienza renale (DAIDS grado 4) o malattia renale allo stadio terminale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale
• Grave insufficienza epatica (Child-Pugh C)
• Aritmia cardiaca grave che richiede farmaci
• Neuropatia periferica ≥ Grado 2 (DAIDS)
• Diagnosi di porfiria in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio
• Evidenza di epatite acuta, come dolore addominale, ittero, urine scure e/o feci chiare entro 90 giorni prima dell'arruolamento
• QTcF corretto (formula di Fridericia dell'intervallo QT corretto) >460 msec
• Impossibile assumere farmaci per via orale
• Uso attivo o dipendenza da droghe o alcol che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con l'aderenza al trattamento in studio.
• Malattia grave che richiede un trattamento sistemico inclusa la terapia parenterale (ad esempio antibiotici) e/o ospedalizzazione entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Precedente esposizione a bedaquilina o clofazimina
• Resistenza nota alla bedaquilina o ai fluorochinoloni nel paziente indice
• Allergia/sensibilità nota o qualsiasi ipersensibilità ai componenti dei farmaci in studio o alla loro formulazione
• Tendinopatia grave correlata ai fluorochinoloni
• Attualmente sta assumendo un altro farmaco che è proibito con i medicinali in studio che non possono essere interrotti (con o senza sostituzione) o che richiedono un periodo di sospensione superiore a 14 giorni