Tratamento de CGVHD refratário por injeção de células Treg derivadas de doadores combinada com interleucina humana recombinante-2

Critérios de inclusão:

• Indivíduos de 18 a 70 anos, homens ou mulheres;
• Os sujeitos receberam alo-HSCT, incluindo transplante de sangue do cordão umbilical;

• Tsubjects com CGVHD moderado/grave que atende aos critérios de diagnóstico do NIH (031) para dependência ou resistência a esteróides, atendendo a um dos seguintes:

  1. Não houve melhora no CGVHD em pacientes iniciais de tratamento tratados com> 0,5 mg/ kg/ dia ou 1 mg/ kg/ dia a cada dois dias por pelo menos 4 semanas;
  2. Dependência de esteróides: dose de preditisona> 0,25 mg/kg/d ou> 0,5 mg/kg/qod cgvhd recaída ou progressão; O CGVHD se repetiu após duas tentativas de reduzir gradualmente a dose de prednisona em um intervalo de pelo menos 8 semanas, com dose de prednisona> 0,25 mg/kg/dia a ser mantida.
• Dose de prednisona> 0,25 mg/kg/d por mais de 4 semanas; Os indivíduos devem manter uma dose estável de prednisona por 4 semanas antes da primeira infusão de células de Treg e não aumentar ou interromper outros imunossupressores (incluindo ciclosporina, tacrolimus e sirolimus);
• A pontuação ECOG dos sujeitos foi de 0-2;
• A sobrevivência esperada do sujeito é superior a 3 meses;

• Função de fígado, rim, coração e pulmão atende aos seguintes requisitos (exceto disfunção fígado e renal causada por CGVHD):

  1. Captura de creatinina (calculada pela fórmula de gault cockcroft) ≥60 ml/min;
  2. Fração de ejeção cardíaca superior a 50%, sem alterações clinicamente significativas de eletrocardiograma;
  3. O volume expiratório forçado (FEV1) no primeiro segundo da função pulmonar da linha de base ≥50%, e o declínio do FEV1 causado pelo CGVHD pode ser incluído;
  4. Bilirrubina total ≤2.0uln; ALT e AST≤3ULN, ALT e AST aumentos causados ​​pelo CGVHD podem ser incluídos no grupo.
• Função hematopoiética: neutrófilos> 1 × 10^9/L, plaquetas> 25 × 10^9/L; Tratamentos de suporte, como transfusão de plaquetas e outras citocinas, são excluídos.
• O sujeito ou o tutor do sujeito podem entender esse experimento e assinou o consentimento informado.
• Doador de 14 a 70 anos, homem ou mulher;
• A pontuação ECOG do doador é 0-1;
• O doador deve ser um doador de células-tronco hematopoiéticas submetido a alo-HSCT antes do sujeito;
• As doadoras devem testar negativo para a gonadotrofina coriônica sérica ou beta-humana (HCG) dentro de 3 semanas após a coleta de sangue;
• O doador pode estabelecer o acesso venoso necessário para a coleta, sem a contra -indicação da coleção de glóbulos brancos; Se a coleção de leucócitos venosos periféricos for insuficiente, esteja disposto a inserir um cateter central; (15) O doador concorda em doar e assina um formulário de consentimento.

Critérios de exclusão:

• Os indivíduos tiveram uma recorrência da doença maligna primária antes de receber tratamento com Treg;
• Os sujeitos tinham AGVHD persistente, recorrente ou atrasado;
• É necessário uso contínuo de prednisona> 1 mg/kg/dia;
• A gravidade do CGVHD do sujeito não pode ser avaliada por exame físico ou exame laboratorial;
• Síndrome de sobreposição ；
• Os sujeitos tinham a disfunção principal de órgão (cardio-cerebrovascular, pulmonar) não causada pelo CGVHD e apresentava sangramento ativo (dentro de 3 meses) anterior (dentro de 3 meses); História de hipertensão incontrolada ou crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva, história ou evidência de risco cardiovascular e cerebrovascular significativo, incluindo qualquer uma das seguintes condições: insuficiência cardíaca congestiva, angina pectorial, arritica clinicamente significativa (por exemplo, fiblação ventricular; História da trombose arterial (como derrame, ataque isquêmico transitório) nos últimos 3 meses; Um histórico de trombose de veia profunda sintomática, embolia pulmonar ou angiogênese coronariana, desfibrilação ou qualquer complicação ou doença clinicamente relevante nos últimos 6 meses que possam representar um risco para a segurança do sujeito ou interferir na avaliação, procedimento ou conclusão do estudo;
• Os sujeitos são pacientes com hemodiálise;
• O sujeito ou doador possui uma infecção ativa, não controlada bacteriana, viral ou fúngica que requer tratamento ；
• Os sujeitos são mulheres grávidas ou lactantes; Indivíduos que planejam engravidar durante o estudo pós-transfusão ou dentro de 1 ano após a conclusão ou retirada do estudo;
• Os participantes que receberam terapia com IL-2 ou terapia medicamentosa direcionando IL-2 dentro de 4 semanas antes da inscrição ；
• Recebeu tratamento com DLI dentro de 100 dias antes da inscrição;
• Recebeu Car-T ou terapia celular de engenharia semelhante dentro de 100 dias antes da inscrição;
• Haviam recebido novas terapias de CGVHD (incluindo imatinibe, inibidores de BTK, rituximabe e outros imunossupressores) dentro de 4 semanas antes da inscrição após o transplante;
• Tenha um histórico de doenças microvasculares, como TMA, síndrome urêmica hemolítica, purpura trombocitopênica trombótica, etc.
• Indivíduos com baixa conformidade com o tratamento com IL-2;
• Participantes que participaram de outros estudos clínicos relacionados à CGVHD dentro de 4 semanas antes da inscrição;
• Os sujeitos que são conhecidos por serem alérgicos a qualquer componente da injeção de células de Treg;
• Qualquer situação que o investigador acredite comprometeria a segurança do sujeito ou interferiria com o objetivo do estudo, ou que o investigador considera inadequado participar do estudo;
• Ter uma condição médica que afete a assinatura do consentimento informado por escrito ou a incapacidade de seguir os procedimentos de estudo; Não querer ou não conseguir cumprir os requisitos de pesquisa;
• O doador era uma mulher grávida.