Trattamento del CGVHD refrattario mediante iniezione cellulare Treg derivata dal donatore combinato con interleuchina umana ricombinante-2

Criteri di inclusione:

• Soggetti di età compresa tra 18 e 70 anni, maschio o femmina;
• I soggetti avevano ricevuto allo-HSCT, incluso il trapianto di sangue cordonale;

• Tsubjects con CGVHD moderato/grave che soddisfa i criteri diagnostici NIH (031) per la dipendenza da steroidi o la resistenza, incontrando uno dei seguenti:

  1. Non ci sono stati miglioramenti nella CGVHD nei pazienti con trattamento iniziale trattati con> 0,5 mg/ kg/ giorno o 1 mg/ kg/ giorno a giorni alterni per almeno 4 settimane;
  2. Dipendenza da steroidi: dose di predisone> 0,25 mg/kg/d o> 0,5 mg/kg/QOD recidiva o progressione CGVHD; CGVHD si è ripreso dopo due tentativi di ridurre gradualmente la dose di prednisone ad un intervallo di almeno 8 settimane, con dose di prednisone> 0,25 mg/kg/giorno da mantenere.
• Dose di prednisone> 0,25 mg/kg/d per più di 4 settimane; I soggetti devono mantenere una dose di prednisone stabile per 4 settimane prima della prima infusione cellulare di Treg e non aumentare o interrompere altri immunosoppressori (tra cui ciclosporina, tacrolimus e sirolimus);
• Il punteggio ECOG dei soggetti era 0-2;
• La sopravvivenza prevista del soggetto è più di 3 mesi;

• La funzione di fegato, rene, cardiaco e polmoni soddisfa i seguenti requisiti (tranne la disfunzione del fegato e dei reni causata da CGVHD):

  1. Clearance della creatinina (calcolata da Cockcroft Gault Formula) ≥60 ml/min;
  2. Frazione di eiezione cardiaca superiore al 50%, nessuna variazione di elettrocardiogramma clinicamente significativa;
  3. Volume espiratorio forzato (FEV1) nel primo secondo della funzione polmonare basale ≥50%e il declino FEV1 causato da CGVHD potrebbe essere incluso;
  4. Bilirubina totale ≤2,0Uln; ALT e AST≤3Uln, ALT e AST Aumentati causati da CGVHD potrebbero essere inclusi nel gruppo.
• Funzione ematopoietica: neutrofili> 1 × 10^9/L, piastrine> 25 × 10^9/L; Sono esclusi trattamenti di supporto come la trasfusione piastrinica e altre citochine.
• L'argomento o il tutore del soggetto possono comprendere questo esperimento e ha firmato il consenso informato.
• Donatore di età compresa tra 14 e 70 anni, maschio o femmina;
• Il punteggio ECOG del donatore è 0-1;
• Il donatore deve essere un donatore di cellule staminali ematopoietiche che è stato sottoposto a Allo-HSCT prima del soggetto;
• Le donne donatori devono essere negative per la gonadotropina corionica beta-umana di siero o urine (HCG) entro 3 settimane dalla raccolta del sangue;
• Il donatore può stabilire l'accesso venoso necessario per la raccolta, senza la controindicazione della raccolta dei globuli bianchi; Se la collezione di leucociti venosi periferici è insufficiente, sii disposto a inserire un catetere centrale; (15) Il donatore accetta di donare e firmare un modulo di consenso.

Criteri di esclusione:

• I soggetti avevano una ricorrenza di malattia maligna primaria prima di ricevere il trattamento con Treg;
• I soggetti avevano AGVHD persistente, ricorrente o ritardato;
• È richiesto un uso continuo di prednisone> 1 mg/kg/giorno;
• La gravità del CGVHD del soggetto non può essere valutata mediante esame fisico o esame di laboratorio;
• Sindrome da sovrapposizione ；
• I soggetti avevano una grande disfunzione di organo (cardio-cerebrovascolare, polmonare) non causata da CGVHD e avevano un sanguinamento attivo gastrointestinale precedente (entro 3 mesi); History of uncontrolled hypertension or hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy, history or evidence of significant cardiovascular and cerebrovascular risk, including any of the following conditions: congestive heart failure, unstable angina pectoris, clinically significant arrhythmias (e.g., ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, etc.); Storia della trombosi arteriosa (come ictus, attacco ischemico transitorio) negli ultimi 3 mesi; Una storia di trombosi vena profonda sintomatica, embolia polmonare o angiogenesi coronarica, defibrillazione o complicazioni o malattie clinicamente rilevanti negli ultimi 6 mesi che potrebbero comportare un rischio per la sicurezza del soggetto o interferire con la valutazione dello studio, la procedura o il completamento;
• I soggetti sono pazienti con emodialisi;
• Il soggetto o il donatore ha un'infezione batterica, virale o fungina attiva, non controllata che richiede il trattamento ；
• I soggetti sono donne incinte o in allattamento; Soggetti che prevedono di rimanere incinta durante lo studio post-trasfusione o entro 1 anno dal completamento o dal ritiro dallo studio;
• I partecipanti che avevano ricevuto terapia IL-2 o terapia farmacologica mirano all'IL-2 entro 4 settimane prima dell'iscrizione ；
• Ha ricevuto il trattamento DLI entro 100 giorni prima dell'iscrizione;
• Ricevuto terapia cellulare ingegnerizzata CAR-T o simile entro 100 giorni prima dell'iscrizione;
• Aveva ricevuto nuove terapie CGVHD (tra cui imatinib, inibitori BTK, rituximab e altri immunosoppressori) entro 4 settimane prima dell'iscrizione dopo il trapianto;
• Avere una storia di malattie microvascolari come TMA, sindrome uremica emolitica, purpura trombocitopenica trombotica, ecc.
• Soggetti con scarsa conformità al trattamento IL-2;
• Partecipanti che hanno partecipato ad altri studi clinici correlati al CGVHD entro 4 settimane prima dell'iscrizione;
• Soggetti noti per essere allergici a qualsiasi componente dell'iniezione cellulare di Treg;
• Qualsiasi situazione che l'investigatore ritiene comprometterebbe la sicurezza del soggetto o interferisca con lo scopo dello studio o che l'investigatore considera inappropriato partecipare allo studio;
• Avere una condizione medica che influisce sulla firma del consenso informato scritto o l'incapacità di seguire le procedure di studio; Non disposto o incapace di conformarsi ai requisiti di ricerca;
• Il donatore era una donna incinta.