Estudo de Plataforma Focado em Tumores Raros de Terapias e Tecnologias Inovadoras (PLATFORM2)

Critérios de Inclusão

1. Os sujeitos devem cumprir todos os seguintes critérios de inclusão:
2. Sujeitos do sexo masculino ou feminino com idade ≥16 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
3. Malignidade confirmada histológica ou citologicamente.
4. Estado de performance ECOG de 0-2 e uma sobrevida esperada superior a 12 semanas.
5. Presença de doença mensurável ou avaliável para avaliação de eficácia, conforme determinado pelo investigador de acordo com os critérios individualizados definidos em cada subprotocolo.
6. É recomendada a disponibilização de tecido tumoral fresco obtido por biópsia, colhido no prazo de 12 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo, consistindo em três espécimes de biópsia por agulha grossa. O tecido da biópsia não deve ter sido exposto a qualquer terapia antitumoral, tratamento anti-infeccioso sistémico ou vacinação após a colheita. Também são recomendadas amostras de sangue periférico para perfil molecular e rastreio de inscrição.
7. É recomendada a disponibilização de tecido tumoral arquivado fixado em formalina e incluído em parafina (FFPE) da lesão primária ou de uma lesão metastática (excluindo metástases ósseas e lesões previamente tratadas com radioterapia) obtido nos últimos 2 anos. O material necessário inclui 15-20 lâminas não coradas (espessura de 4-6 µm), das quais 5 lâminas devem ser revestidas com adesivo e aquecidas. Se os requisitos acima não puderem ser cumpridos, a elegibilidade para inscrição pode ser determinada a critério do investigador.
8. Se houver derrame pleural ou peritoneal, as amostras devem ser colhidas para exame citopatológico, sendo recomendada a disponibilização de pelo menos 50 mL de líquido de derrame, se disponível.
9. Se tiver sido fornecida uma amostra de biópsia do tumor primário, e uma lesão metastática for passível de biópsia (conforme avaliado pelo investigador), o tecido da lesão metastática deve ser colhido para exame patológico, sendo recomendados espécimes de tecido fresco.
10. Após progressão da doença, se as condições permitirem (conforme avaliado pelo investigador), é recomendada a colheita de tecido tumoral fresco do mesmo local de biópsia da inscrição e/ou de lesões metastáticas previamente amostradas.
11. As toxicidades de terapias anteriores devem ter resolvido para ≤ Grau 1 ou regressado ao valor basal, de acordo com a versão 5.0 do NCI-CTCAE, exceto alopécia.
12. É necessário um teste de gravidez negativo para mulheres em idade fértil. Mulheres não em idade fértil são definidas como aquelas que estão na menopausa há pelo menos 1 ano, ou que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia.
13. Todos os sujeitos inscritos, independentemente do sexo, devem concordar em usar contraceção eficaz durante todo o período de tratamento e durante 8 semanas após a última dose do tratamento do estudo.
14. Os sujeitos devem participar voluntariamente, fornecer consentimento informado por escrito, cumprir o esquema de tratamento e visitas do estudo, e ser capazes de cooperar com as avaliações de segurança e eficácia.

Critérios de Exclusão

Sujeitos que cumpram qualquer dos seguintes critérios de exclusão não serão elegíveis para participar neste estudo:

1. Tratamento prévio com qualquer fármaco ou tecnologia antitumoral nova da mesma classe que a investigada no subprotocolo relevante deste estudo.
2. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a qualquer componente ativo ou excipiente do fármaco ou tecnologia antitumoral nova em investigação.
3. Presença de qualquer tipo de doença pulmonar intersticial ou historial de pneumonite por radiação.
4. Incapacidade de cumprir os critérios de inclusão ou exclusão especificados no subprotocolo aplicável.
5. Cirurgia major realizada no prazo de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo, ou feridas cirúrgicas que não tenham cicatrizado completamente.
6. Historial de reações de hipersensibilidade a fármacos cujas estruturas químicas sejam semelhantes aos componentes ativos ou inativos do fármaco ou tecnologia antitumoral nova em investigação, ou a agentes da mesma classe.

7. Infeção ativa que requeira terapia sistémica (por exemplo, antibióticos), ou presença de qualquer das seguintes condições:

   • Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou historial conhecido de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA);
   • Infeção pelo vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC), definida como positividade para HBsAg com níveis de ADN do VHB acima do limite superior do normal (LSN), ou positividade para anticorpos do VHC;
   • Tuberculose ativa, definida como historial de exposição ou teste de tuberculose positivo acompanhado de sintomas clínicos e/ou achados radiográficos.
8. Evidência de doença sistémica grave ou não controlada, conforme determinado pelo investigador, incluindo mas não limitado a perturbações psiquiátricas ou neurológicas graves (como epilepsia ou demência), doença respiratória, cardiovascular, hepática ou renal instável ou não compensada, ou hipertensão não controlada (definida como pressão arterial que permanece no ou acima do Grau 3 do CTCAE apesar de tratamento médico).
9. Enfarte do miocárdio, cirurgia de revascularização coronária, cirurgia de revascularização arterial periférica, ou acidente cerebrovascular ocorridos no prazo de 3 meses antes da inscrição.
10. Historial de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas, exceto transplantes que não requeiram terapia imunossupressora (por exemplo, transplante de córnea ou transplante capilar).

11. Presença de doença ou condições cardiovasculares incluindo qualquer das seguintes:

    • Insuficiência cardíaca congestiva que requeira tratamento, ou insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
    • Aritmias ventriculares que requeiram terapia antiarrítmica, ou arritmias não controladas ou instáveis;
    • Anomalias de condução graves, como bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau;
    • Angina de peito que requeira tratamento;
    • Intervalo QT prolongado no eletrocardiograma de 12 derivações, definido como QTc ≥450 ms para homens ou ≥470 ms para mulheres;
    • Historial de síndrome do QT longo congénito, síndrome do QT curto congénito, torsades de pointes, ou síndrome de pré-excitação;
    • Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50%, conforme determinado por ecocardiografia ou cintigrafia MUGA;
    • Enfarte do miocárdio diagnosticado nos últimos 6 meses.

12. Reserva medular ou função orgânica inadequada, conforme evidenciado por qualquer dos seguintes achados laboratoriais:

    • Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 × 10⁹/L;
    • Contagem de plaquetas <80 × 10⁹/L (pacientes dependentes de transfusão de plaquetas são excluídos);
    • Hemoglobina <90 g/L;
    • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >2,5 × LSN; na presença de metástases hepáticas, ALT ou AST >5 × LSN (conforme determinado pelo investigador por subprotocolo);
    • Na ausência de metástases hepáticas, bilirrubina total >1,5 × LSN; em pacientes com síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas, bilirrubina total >3 × LSN (conforme determinado pelo investigador por subprotocolo);
    • Creatinina sérica >1,5 × LSN com depuração de creatinina concomitante <50 mL/min (medida ou calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault); a avaliação da depuração de creatinina é necessária apenas quando a creatinina sérica excede 1,5 × LSN;
    • Anomalias de coagulação, definidas como INR, TP ou TTPa >1,5 × LSN em pacientes que não estejam a receber terapia anticoagulante; a elegibilidade de pacientes a receber anticoagulantes será determinada pelo investigador;
    • Elevação da creatina quinase (CK) ou CK-MB acima do intervalo normal (conforme determinado pelo investigador por subprotocolo).
13. Mulheres grávidas ou a amamentar.
14. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa representar um risco potencial ou tornar o sujeito inadequado para participar neste estudo.