Injeção de IASO208 no Tratamento de Neoplasias Malignas de Células B Recorrentes/Refratárias

Critérios de Inclusão

Os sujeitos devem cumprir todos os seguintes critérios para serem incluídos neste estudo:

1. Idade ≥18 anos e ≤75 anos.
2. Participação voluntária neste estudo e assinatura do termo de consentimento informado.

3. Biópsia histopatológica prévia confirmando o diagnóstico de um dos seguintes tipos patológicos:

   • Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB), incluindo Linfoma de Células B de Alto Grau (LCBAG);
   • Linfoma Folicular Grau 3b (LF3b);
   • LDGCB transformado a partir de linfoma indolente (LF ou LZM);
   • Linfoma Mediastínico Primário de Grandes Células B (LMPGCB).

4. Para doentes com linfoma de células B com doença recidivada/refratária que falharam ao tratamento padrão (incluindo recidiva, não remissão e progressão), devem ter recebido previamente imunochemioterapia padrão contendo um anticorpo monoclonal anti-CD20 e um regime baseado em antraciclina:

   • A doença recidivada é definida como recidiva ou progressão da doença ocorrendo ≥12 meses após o fim da terapia anterior.
   • A doença refratária é definida como progressão da doença durante o tratamento, melhor resposta de doença estável (DE), recidiva dentro de 12 meses após transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas, ou progressão da doença ocorrendo dentro de 12 meses após o fim da terapia anterior.
5. Positividade para CD20 confirmada por deteção em espécimes de biópsia tumoral obtidos após a última recidiva ou durante o período de rastreio.
6. Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de Lugano 2014 (lesão nodal com Diâmetro do Eixo Longo [DEL] >1,5 cm, lesão extranodal com DEL >1,0 cm).
7. Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
8. Esperança de vida ≥12 semanas.

9. Função orgânica adequada, conforme demonstrado pelos seguintes resultados laboratoriais

   1. Hematologia: Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥1,0 × 10⁹/L; Contagem Absoluta de Linfócitos (CAL) ≥0,3 × 10⁹/L; Contagem de Plaquetas (PLT) ≥50 × 10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥70 g/L (não deve ter recebido qualquer tratamento com Fator Estimulador de Colónias de Granulócitos (G-CSF) ou Fator Estimulador de Colónias de Granulócitos-Macrófagos (GM-CSF), ou transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas dentro de 7 dias antes da avaliação laboratorial).
   2. Função hepática: Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 3 × Limite Superior do Normal (LSN); Bilirrubina Total ≤ 2 × LSN (para sujeitos com envolvimento hepático documentado por tumor: ALT/AST ≤5 × LSN; Bilirrubina Total ≤3 × LSN).
   3. Função cardíaca: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥50%, medida por ecocardiografia ou cintigrafia de Aquisição Multigatilhada (MUGA).
   4. Saturação de oxigénio >92% (por oximetria de pulso) em repouso.
   5. Função renal: Clearance de Creatinina (CrCl) ≥40 mL/min, calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
   6. Perfil de coagulação: Fibrinogénio ≥1,0 g/L; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) ≤1,5 × LSN; Tempo de Protrombina (TP) ≤1,5 × LSN.
10. Sujeitos com potencial de procriação devem concordar em usar métodos contracetivos altamente eficazes desde o momento da assinatura do termo de consentimento informado até pelo menos 1 ano após a última dose da injeção de IASO208.

Critérios de Exclusão

Os sujeitos que cumprirem qualquer dos seguintes critérios serão excluídos deste estudo:

1. Sujeitos com envolvimento do sistema nervoso central.
2. Sujeitos que tiveram outras neoplasias malignas dentro de 5 anos antes do rastreio, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, cancro da próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama ou carcinoma papilar da tiroide.

3. Sujeitos que cumpram qualquer das seguintes condições no rastreio de doenças infecciosas:

   1. Sujeitos positivos para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) com teste anormal de DNA do VHB no sangue periférico (DNA do VHB anormal é definido como: deteção quantitativa superior ao limite inferior de deteção [LID], acima do intervalo normal, ou deteção qualitativa positiva).
   2. Sujeitos positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) com RNA do VHC positivo no sangue periférico.
   3. Sujeitos positivos para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH).
   4. Sujeitos com sífilis.
   5. Sujeitos com infeção ativa por citomegalovírus (CMV).

4. Infeção bacteriana, fúngica ou viral ativa não controlada antes da inclusão, evidenciada por:

   1. Sintomas/sinais persistentes relacionados com infeção que requerem terapia anti-infecciosa intravenosa; ou
   2. Nenhuma melhoria nos sintomas clínicos ou exames após terapia anti-infecciosa apropriada.
5. Doenças cardíacas graves, incluindo mas não limitadas a: angina instável, enfarte do miocárdio (dentro de 6 meses antes do rastreio), insuficiência cardíaca congestiva (Classe da New York Heart Association [NYHA] ≥ III), ou arritmia grave.
6. História de doenças ou distúrbios do sistema nervoso central dentro de 6 meses antes do rastreio, tais como epilepsia, paralisia, afasia, enfarte cerebral, hemorragia cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral (por exemplo, aneurisma cerebral, epilepsia, acidente vascular cerebral [exceto enfarte lacunar], demência, psicose), ou sujeitos com consciência comprometida.
7. Transplante de órgão sólido prévio.
8. Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas prévio (TACEH alogénico), terapia CAR-T alogénica, ou outras terapias celulares adotivas de dador alogénico.

9. Sujeitos que não cumpram os períodos de washout exigidos para as seguintes terapias/tratamentos prévios antes da inclusão:

   1. Quimioterapia citotóxica, anticorpos monoclonais, anticorpos biespecíficos ou conjugados anticorpo-fármaco (CAFs) dentro de 4 semanas antes da inclusão.
   2. Necessidade contínua de corticosteroides sistémicos ou outra terapia imunossupressora dentro de 4 semanas antes da inclusão.
   3. Radioterapia ou cirurgia maior de gravidade Grau 4 dentro de 4 semanas antes da inclusão; ou cirurgia planeada com anestesia geral dentro de 12 semanas após receber o tratamento do estudo.
   4. Vacinação ou tratamento com quaisquer produtos de investigação dentro de 4 semanas antes da inclusão.
   5. Transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas ou terapia CAR-T autóloga dentro de 12 semanas antes da inclusão.
10. Presença de outras doenças sistémicas instáveis, conforme determinado pelo investigador, incluindo mas não limitadas a doenças hepáticas, renais ou metabólicas graves que requerem tratamento.
11. Eventos adversos de terapias antitumorais anteriores não tenham resolvido para a linha de base ou Grau ≤ 2 (excluindo alopécia, fadiga e neuropatia periférica).
12. História conhecida de hipersensibilidade a qualquer componente excipiente da injeção de IASO208.
13. Mulheres grávidas ou a amamentar.
14. Qualquer outra condição considerada pelo investigador como inadequada para participação no estudo.