Iniezione IASO208 nel trattamento delle neoplasie maligne delle cellule B recidivanti/refrattarie

Criteri di inclusione

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati in questo studio:

1. Età ≥18 anni e ≤75 anni.
2. Partecipazione volontaria a questo studio e firma del modulo di consenso informato.

3. Biopsia istopatologica precedente che conferma una diagnosi di uno dei seguenti tipi patologici:

   • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), incluso Linfoma a cellule B di alto grado (HGBL);
   • Linfoma follicolare di grado 3b (FL3b);
   • DLBCL trasformato da linfoma indolente (FL o MZL);
   • Linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMBCL).

4. Per i pazienti con linfoma a cellule B con malattie recidivate/refrattarie che non hanno risposto al trattamento standard (inclusa recidiva, non remissione e progressione), devono aver ricevuto precedentemente un'immunochemioterapia standard contenente un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un regime a base di antracicline:

   • La malattia recidivata è definita come recidiva o progressione della malattia che si verifica ≥12 mesi dopo la fine della terapia precedente.
   • La malattia refrattaria è definita come progressione della malattia durante il trattamento, migliore risposta di malattia stabile (SD), recidiva entro 12 mesi dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, o progressione della malattia che si verifica entro 12 mesi dopo la fine della terapia precedente.
5. Positività CD20 confermata mediante rilevazione su campioni di biopsia tumorale ottenuti dopo l'ultima recidiva o durante il periodo di screening.
6. Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri di Lugano 2014 (lesione nodale con Diametro dell'Asse Lungo [LDi] >1,5 cm, lesione extranodale con LDi >1,0 cm).
7. Stato di Performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
8. Aspettativa di vita ≥12 settimane.

9. Funzione d'organo adeguata, come dimostrato dai seguenti risultati di laboratorio

   1. Ematologia: Conta Assoluta dei Neutrofili (ANC) ≥1,0 × 10⁹/L; Conta Assoluta dei Linfociti (ALC) ≥0,3 × 10⁹/L; Conta piastrinica (PLT) ≥50 × 10⁹/L; Emoglobina (Hb) ≥70 g/L (non deve aver ricevuto alcun trattamento con Fattore Stimolante le Colonie di Granulociti [G-CSF] o Fattore Stimolante le Colonie di Granulociti-Macrofagi [GM-CSF], o trasfusione di globuli rossi o piastrine entro 7 giorni prima della valutazione di laboratorio).
   2. Funzione epatica: Alanina Aminotransferasi (ALT) e Aspartato Aminotransferasi (AST) ≤ 3 × Limite Superiore del Normale (ULN); Bilirubina Totale ≤ 2 × ULN (per soggetti con coinvolgimento epatico documentato da tumore: ALT/AST ≤5 × ULN; Bilirubina Totale ≤3 × ULN).
   3. Funzione cardiaca: Frazione di Eiezione del Ventricolo Sinistro (LVEF) ≥50%, misurata mediante ecocardiografia o scansione Multigated Acquisition (MUGA).
   4. Saturazione di ossigeno >92% (mediante pulsossimetria) a riposo.
   5. Funzione renale: Clearance della Creatinina (CrCl) ≥40 mL/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
   6. Profilo di coagulazione: Fibrinogeno ≥1,0 g/L; Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (aPTT) ≤1,5 × ULN; Tempo di Protrombina (PT) ≤1,5 × ULN.
10. I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 1 anno dopo l'ultima dose di iniezione di IASO208.

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi da questo studio:

1. Soggetti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
2. Soggetti che hanno avuto altre neoplasie maligne entro 5 anni prima dello screening, eccetto carcinoma cervicale in situ trattato adeguatamente, carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella, o carcinoma papillare della tiroide.

3. Soggetti che soddisfano una qualsiasi delle seguenti condizioni nello screening delle malattie infettive:

   1. Soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) con test del DNA dell'HBV nel sangue periferico anormale (DNA dell'HBV anormale è definito come: rilevamento quantitativo superiore al limite inferiore di rilevamento [LLD], al di sopra dell'intervallo normale, o rilevamento qualitativo positivo).
   2. Soggetti positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) con RNA dell'HCV nel sangue periferico positivo.
   3. Soggetti positivi all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
   4. Soggetti con sifilide.
   5. Soggetti con infezione attiva da citomegalovirus (CMV).

4. Infezione attiva batterica, fungina o virale non controllata prima dell'arruolamento, come evidenziato da:

   1. Sintomi/segni persistenti correlati all'infezione che richiedono terapia anti-infettiva endovenosa; o
   2. Nessun miglioramento nei sintomi clinici o negli esami dopo appropriata terapia anti-infettiva.
5. Malattie cardiache gravi, incluse ma non limitate a: angina instabile, infarto miocardico (entro 6 mesi prima dello screening), insufficienza cardiaca congestizia (Classe New York Heart Association [NYHA] ≥ III), o aritmia grave.
6. Storia di malattie o disturbi del sistema nervoso centrale entro 6 mesi prima dello screening, come epilessia, paralisi, afasia, infarto cerebrale, emorragia cerebrale, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica (es. aneurisma cerebrale, epilessia, ictus [eccetto infarto lacunare], demenza, psicosi), o soggetti con alterazione dello stato di coscienza.
7. Precedente trapianto di organo solido.
8. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT), terapia CAR-T allogenica, o altre terapie cellulari adottive da donatore allogenico.

9. Soggetti che non soddisfano i periodi di washout richiesti per le seguenti terapie/trattamenti precedenti prima dell'arruolamento:

   1. Chemioterapia citotossica, anticorpi monoclonali, anticorpi bispecifici o coniugati anticorpo-farmaco (ADC) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
   2. Necessità in corso di corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
   3. Radioterapia o chirurgia maggiore di gravità Grado 4 entro 4 settimane prima dell'arruolamento; o chirurgia programmata in anestesia generale entro 12 settimane dopo aver ricevuto il trattamento dello studio.
   4. Vaccinazione o trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
   5. Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o terapia CAR-T autologa entro 12 settimane prima dell'arruolamento.
10. Presenza di altre malattie sistemiche instabili, come determinato dallo sperimentatore, incluse ma non limitate a gravi malattie epatiche, renali o metaboliche che richiedono trattamento.
11. Eventi avversi da precedenti terapie anti-tumorali non si sono risolti al basale o Grado ≤ 2 (esclusa alopecia, affaticamento e neuropatia periferica).
12. Storia nota di ipersensibilità a qualsiasi componente eccipiente dell'iniezione di IASO208.
13. Donne in gravidanza o in allattamento.
14. Qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore non appropriata per la partecipazione allo studio.