Sonoporação Mediada por NH002 com Quimioterapia no Cancro Pancreático Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado datado e assinado
2. Qualquer sexo, com idade entre 18 e 80 anos (inclusive) na data do consentimento
3. Com PDAC confirmado histológica ou citologicamente
4. Com expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

5. Duas ou mais lesões metastáticas hepáticas; destas, pelo menos uma lesão com o maior diâmetro (medido por tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [RM]) de pelo menos 1 cm e não mais de 5 cm, bem como uma profundidade não superior a 7 cm da pele ao centro da lesão, e considerada viável para sonoporação pelo investigador

   - Nota: O número de lesões metastáticas hepáticas com o maior diâmetro de pelo menos 1 cm não deve exceder 10.

6. Falhou na quimioterapia de primeira linha baseada em gemcitabina e está preparado para uma aplicação do tratamento com nal-IRI, LV e 5-FU reembolsado pelo SNS
7. Não recebeu radioterapia, terapia local (por exemplo, ablação por radiofrequência, eletroporação irreversível, etc.) ou terapia celular (autóloga ou alogénica) anterior para PDAC
8. Recuperou de todas as toxicidades relacionadas com o tratamento ou estas resolveram para não mais do que grau 1, com base nos critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) v.5.0, antes da inclusão
9. Com estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

10. Com função hematológica adequada no rastreio, definida como:

    • Glóbulos brancos (GB) pelo menos 3.500/mm³
    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) pelo menos 1.500/mm³
    • Hemoglobina pelo menos 10,0 g/dL
    • Plaquetas pelo menos 100.000/mm³
    • Tempo de protrombina (TP) não superior a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
    • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) não superior a 1,5 vezes o LSN
    • Razão normalizada internacional (RNI) do TP não superior a 1,5 vezes o LSN

11. Com função hepática adequada no rastreio, definida como:

    • Bilirrubina total não superior a 2 vezes o LSN e 2,0 mg/dL
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) não superiores a 5 vezes o LSN e 200 U/L

12. Com função renal adequada no rastreio, definida como:

    • Creatinina sérica não superior a 1,2 mg/dL
    • Clearance de creatinina pelo menos 50 mL/min (fórmula de Cockroft-Gault)
13. Mulheres em idade fértil, incluindo aquelas em menopausa química ou sem menstruação por razões médicas, devem consentir em usar pelo menos dois métodos contracetivos, um dos quais deve ser um preservativo ou outro método de barreira adequado, e abster-se de amamentar desde o consentimento informado até pelo menos 5 meses após a dose final do produto em investigação.
14. Os homens devem consentir em usar pelo menos um método contracetivo desde o início do tratamento do estudo até pelo menos 3 meses após a dose final do produto em investigação

Critérios de Exclusão:

1. Doença pulmonar intersticial sintomática ou que possa interferir com a deteção ou gestão de toxicidade pulmonar suspeita relacionada com o tratamento nos 28 dias anteriores ao rastreio
2. Presença de diarreia de pelo menos grau 2 com base no CTCAE v.5.0
3. Infeção sistémica concomitante que necessite de tratamento

4. Condições médicas comórbidas clinicamente significativas, incluindo doença cardiovascular, tais como:

   • Enfarte do miocárdio nos 180 dias anteriores ao rastreio
   • Angina de peito incontrolável nos 180 dias anteriores ao rastreio
   • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
   • Hipertensão incontrolável apesar de tratamento adequado (por exemplo, pressão arterial sistólica de pelo menos 150 mmHg ou pressão arterial diastólica de pelo menos 90 mmHg com duração de 24 horas ou mais)
   • Arritmia que necessite de tratamento
5. Transplante alogénico de órgão ou transplante de medula óssea alogénica prévio
6. Recebeu imunossupressores nos 28 dias anteriores ao rastreio ou recebeu esteróide sistémico em dose equivalente superior a prednisolona 30 mg/dia durante mais de 7 dias nos 14 dias anteriores ao Ciclo 1 Dia 1
7. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida
8. Ascite, derrame pleural ou derrame pericárdico moderado ou grave que necessite de tratamento
9. Metástase do sistema nervoso central
10. Neoplasia maligna prévia ou concomitante além do PDAC nos últimos 3 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero ou cancro de pele do tipo basocelular
11. Qualquer cirurgia maior nas 4 semanas anteriores ao rastreio. Os doentes devem ter recuperado dos efeitos da cirurgia maior ou de lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
12. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou testes de gravidez positivos no rastreio
13. Transtorno mental grave que possa afetar a conformidade do sujeito com o protocolo do estudo, conforme avaliado pelo investigador
14. História prévia de alergia a agentes semelhantes ao produto em investigação, como qualquer agente de contraste ultrassonográfico MB ou IRI ou LV ou 5-FU
15. Considerado pelo investigador principal (IP) ou subinvestigadores como inadequado para participação neste estudo
16. Reações de hipersensibilidade conhecidas ou suspeitas a fosfolípidos relacionados com o NH002 ou polietilenoglicol (PEG), incluindo reações anteriores a produtos comuns contendo PEG, como preparações intestinais para colonoscopia e certos laxantes (por exemplo, Miralax)
17. Reações de hipersensibilidade conhecidas ou suspeitas a um ou mais dos ingredientes do NH002, Definity ou outro agente de contraste ecocardiográfico contendo perflutreno.

18. Condições cardiopulmonares clinicamente instáveis, incluindo mas não limitadas a doença pulmonar obstrutiva, anomalias de shunt cardíaco ou anomalias de shunt arteriovenoso, consideradas não adequadas para participação no ensaio, na avaliação do investigador

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