Estudo da Terapia CAR-T HBI0101 em Mieloma Múltiplo Recidivante/Refratário

Critérios de Inclusão:

1. ≥18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Formulário de consentimento informado assinado voluntariamente.

3. Diagnóstico de mieloma múltiplo recidivado/refratário (Partes 1a e 1b), com doença mensurável na visita de rastreio conforme segue:

   Mieloma Múltiplo (pelo menos um dos critérios abaixo):

   1. Proteína M sérica maior ou igual a 0,5 g/dL.
   2. Proteína M urinária maior ou igual a 200 mg/24 h.
   3. Teste de cadeia leve livre (FLC) sérica: nível de FLC envolvida maior ou igual a 3 mg/dL (30 mg/L) desde que a razão sérica de FLC seja anormal.
   4. Plasmocitoma avaliável comprovado por biópsia*.
   5. Células plasmáticas na medula óssea > 10% do total de células da medula óssea*.

   6. Doentes não secretores serão permitidos desde que tenham doença mensurável por PET-CT ou aspiração de medula óssea, conforme designado*.

      • Resultados anteriores à visita de Rastreio até 28 dias podem ser usados para estabelecer elegibilidade.

4. Os sujeitos com MM R/R devem ter sido expostos a pelo menos três linhas de terapia prévia incluindo os seguintes agentes:

   1. inibidor do proteassoma
   2. agente imunomodulador (IMiDs)
   3. anticorpo anti-CD38
5. Para a parte 1a: Pelo menos um dos seguintes fatores de risco: a. Doença extra-medular (EMD) - definida como uma lesão de MM que não está conectada a um osso. b. exposição prévia a uma terapia anti-BCMA.
6. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2.
7. Mulheres em idade fértil (WCBP), definidas como uma mulher sexualmente madura que não tenha sido submetida a histerectomia ou laqueação tubária ou que não tenha estado naturalmente na menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos, devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do tratamento. Todas as WCBP sexualmente ativas e todos os sujeitos masculinos sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contracetivos eficazes durante todo o estudo.
8. Recuperação para ≤ Grau 2 ou linha de base de quaisquer toxicidades não hematológicas devido a tratamentos prévios, excluindo alopecia e neuropatia de Grau 3, e toxicidades que são irreversíveis e não se espera que interfiram com o tratamento do estudo ou representem preocupações de segurança, de acordo com o julgamento do investigador.
9. Capacidade e disponibilidade para aderir ao calendário de visitas do estudo e a todos os requisitos do protocolo.
10. Para sujeitos com mieloma múltiplo recidivado que tenham sido previamente submetidos a transplante alogénico de células estaminais: nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro após a cessação de qualquer terapia imunossupressora durante pelo menos um mês antes do recrutamento para o estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Contraindicação para um tratamento/procedimento do estudo ou é antecipado que receba tratamento/procedimento que possa impedir a realização dos procedimentos do estudo.
2. Doença volumosa conhecida do sistema nervoso central.
3. Função hepática inadequada definida por aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 x limite superior do normal (ULN) e/ou bilirrubina direta > 4x ULN.
4. Função renal inadequada definida por depuração estimada de <20 (ml/min).
5. Rácio internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) > 2 x ULN, a menos que esteja em dose estável de anticoagulante para um evento tromboembólico (desde que este evento não seja um critério de exclusão).
6. Função da medula óssea inadequada definida por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1000 células/mm3, contagem de plaquetas < 30.000 mm3, ou hemoglobina < 8 g/dL. Sujeitos com contagem absoluta de linfócitos < 300 células/mm3 podem ser excluídos (devido a potenciais desafios com a produção de CART), de acordo com o julgamento do investigador.
7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%.
8. Tratamento em curso com imunossupressor crónico como ciclosporina ou esteroides sistémicos (doses de reposição fisiológica de esteroides são permitidas até 12 mg/m2/d de hidrocortisona ou equivalente)
9. Condição ou doença co-mórbida significativa que, a critério do Investigador, colocaria o sujeito em risco indevido ou interferiria com o estudo; exemplos incluem, mas não se limitam a, doença hepática cirrótica, sépsis, lesão traumática significativa recente e outras condições.
10. Estado conhecido positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH).
11. Infeção ativa por Hepatite B (definida como antigénio HBS e ADN do VHB positivos) ou infeção ativa por Hepatite C (definida como anti-VHC e ARN do VHC positivos).
12. Infeção ativa por CMV.
13. História conhecida de acidente vascular cerebral, angina instável, enfarte do miocárdio, ou arritmia ventricular requerendo medicação ou controlo mecânico dentro de 3 meses.
14. Fibrilação auricular crónica com frequência cardíaca não controlada.
15. Segunda neoplasia primária que tenha requerido terapia nos últimos 2 anos ou não esteja em remissão completa. Este critério de exclusão não exclui os seguintes sujeitos: carcinoma basocelular ou de células escamosas da pele não metastático tratado com sucesso, ou cancro da próstata sob controlo com terapia hormonal

16. Sujeitos que tiveram um evento tromboembólico venoso (por exemplo, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda) requerendo anticoagulação e que preencham qualquer dos seguintes critérios:

    1. Estiveram em dose estável de anticoagulação por < 1 mês (exceto para trombose induzida por inserção aguda de linha.
    2. Tiveram uma hemorragia de Grau 2, 3 ou 4 nos últimos 30 dias
    3. Estão a experienciar sintomas contínuos do seu evento tromboembólico venoso (por exemplo, dispneia contínua ou necessidade de oxigénio).
17. Mulheres grávidas ou a amamentar.