Um Estudo de Prova de Conceito para Avaliar a Eficácia e Segurança da Terapia Celular TRX103 em Doentes com Uveíte Ativa, Não Infecciosa (PEACOCX)

Critérios de Inclusão:

1. ≥ 18 a ≤ 70 anos de idade no momento do consentimento.
2. Peso ≥ 40 kg no momento do consentimento.
3. Os sujeitos devem ser capazes de compreender e assinar o consentimento informado e estar dispostos e aptos a completar todos os procedimentos e visitas especificados.

4. Diagnóstico de uveíte não infecciosa (UNI) ativa; uveíte intermédia, posterior ou panuveíte no rastreio, definida como tendo pelo menos UM dos seguintes achados:

   1. ≥ 2+ VH (Escala NEI/SUN) OU
   2. Lesão ou lesões inflamatórias coriorretinianas ou retinianas ativas, conforme definido por angiografia com fluoresceína (AF) ou tomografia de coerência óptica (OCT).

5. Sujeitos em tratamento com corticosteroides podem ser incluídos se cumprirem o seguinte:

   1. Prednisona ≤ 20 mg/dia; ou uma dose equivalente de outro corticoesteroide
   2. Estarem numa dose estável há pelo menos 7 dias antes da dose de TRX103.
   3. Sem tratamento em curso com um agente sistémico não corticoesteroide, biológico, de moléculas pequenas ou imunomodulador.
6. Se o doente estiver em terapias específicas, como agentes biológicos sistémicos não corticoesteroides, agentes imunomoduladores ou moléculas pequenas, etc., devem ser cumpridos os períodos de washout definidos no protocolo antes da infusão no Dia 0.

Critérios de Exclusão:

1. Qualquer condição que impeça a avaliação/avaliação de ambos os olhos.
2. Qualquer doença ocular significativa que possa comprometer a visão.
3. Retinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa grave ou edema macular clinicamente significativo devido a causas não relacionadas com uveíte.
4. Uveíte anterior isolada.
5. Edema macular como único sinal de uveíte, definido na OCT sem sinais inflamatórios ativos anteriores/posteriores.
6. Degeneração macular relacionada com a idade ou coroidopatia serpiginosa.
7. Degeneração miópica com neovascularização coroideia subfoveal ativa.
8. Uveíte infecciosa atual confirmada ou suspeita.
9. Síndrome de mascaramento ocular, como linfoma ocular.

10. Qualquer dos seguintes tratamentos em curso ou uso antecipado de qualquer um dos seguintes tratamentos antes da dose de TRX103, para os períodos especificados abaixo:

    1. Imunossupressores sistémicos ou fármacos imunomoduladores dentro de 4 semanas
    2. Moléculas pequenas, por exemplo, inibidores de JAK ou inibidores de TYK2 dentro de 4 semanas
    3. Terapia anti-fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF) dentro de 8 semanas
    4. Terapia com inibidores de TNF dentro de 8 semanas
    5. Agentes que modulam as células T dentro de 3 meses
    6. Inibidores de IL-6 dentro de 8 semanas
    7. Agentes terapêuticos direcionados à IL-17 dentro de 4 meses
    8. Agentes que modulam as células B dentro de 6 meses
    9. Agentes terapêuticos direcionados à IL-12 ou IL-23 dentro de 6 meses

11. Recebeu corticosteroides intraoculares ou perioculares (incluindo subtenoniano, intracanalicular) dentro de 8 semanas antes da dose de TRX103, salvo indicação em contrário abaixo:

    1. Retisert® ou Yutiq® (implantes de glucocorticosteroides) dentro de 3 anos antes ou teve complicações relacionadas com o implante;
    2. Retisert® (implante de glucocorticosteroide) removido dentro de 3 meses antes ou teve complicações relacionadas com a remoção do dispositivo;
    3. Ozurdex® (implante de dexametasona) ou Xipere™ (triancinolona supra-coroidal) dentro de 4 meses antes.
12. Cirurgia ocular dentro de 90 dias antes da dose de TRX103 no olho do estudo, incluindo cirurgia de glaucoma (trabeculectomia ou dispositivo de derivação aquosa) e cirurgia vitreorretiniana. Capsulotomia com Nd:YAG dentro de 30 dias antes da dose de TRX103 no olho do estudo também é um critério de exclusão.

13. Qualquer um dos seguintes fatores de risco cardiovascular:

    1. História de insuficiência cardíaca de critérios Classe III ou IV da NYHA
    2. Disritmia cardíaca clinicamente significativa
    3. QTcF > 450 mseg (homem) ou > 470 mseg (mulher)
    4. Angina instável nos últimos 3 meses;
    5. Enfarte do miocárdio no último ano
    6. Cirurgia de CABG no último ano.

14. Função renal comprometida, definida como qualquer um dos seguintes:

    1. Taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula simplificada de 4 variáveis da Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) ou medida pela equação da Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crónica (CKD-EPI 2021) < 40 mL/min/1.73 m2
    2. Proteinúria, definida como relação proteína/creatinina na urina > 25
    3. Nefrolitíase sintomática dentro de 6 meses do rastreio.
15. Sujeitos que estão a amamentar, grávidas, ou planeiam engravidar, ou sujeitos com potencial de procriação que não estão dispostos a aplicar um método de contraceção altamente eficaz antes da dose de TRX103.
16. Anafilaxia à fluoresceína ou indisponibilidade para realizar angiografias com fluoresceína.
17. Vacina viva dentro de 6 semanas antes do Dia 0 (dia da infusão) ou espera-se que necessite de uma vacina viva durante o estudo.
18. Infecções bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas ou outras ativas que necessitem de tratamento. As infecções ativas devem ser resolvidas antes da inscrição.

19. Exigiu gestão de infecções da seguinte forma:

    1. Atualmente em terapia supressiva para qualquer infecção crónica
    2. Hospitalização por infecção nos últimos 60 dias
    3. Uso de antibacterianos, antivirais, antifúngicos ou agentes antiparasitários IV ou IM nos últimos 60 dias
    4. História de herpes zoster disseminado, história de HSV invasivo ou herpes zoster localizado recorrente (≥ 2 episódios nos últimos 5 anos)
    5. Infecção com Mycobacterium tuberculosis (TB).
    6. Antigénio de superfície da hepatite B positivo. O sujeito pode ser incluído se for negativo para PCR de HBV.
    7. Vírus da hepatite C (RNA de HCV detetável em qualquer sujeito com anticorpos anti-HCV).
    8. Serologia positiva para VIH.
    9. Resultados de testes laboratoriais indicando infecção ativa por sífilis.
20. História de trauma significativo ou cirurgia major dentro de 4 semanas antes da dose de TRX103 ou programado para cirurgia major durante o estudo.
21. História de transfusão de sangue nos últimos 3 anos.
22. Transplante de órgão prévio, ou transplante de medula óssea alogénica, sangue periférico ou células estaminais de sangue do cordão umbilical.
23. Recebeu outro agente ou terapia investigacional, dentro de 28 dias da infusão planeada de TRX103 (ou 5 meias-vidas, o que for maior) e/ou não se recuperou de toxicidades relacionadas com o tratamento.

24. Os resultados de análises laboratoriais e outras do rastreio mostram qualquer um dos seguintes resultados anormais:

    1. Transaminase glutâmico-oxalacética sérica ou transaminase glutâmico-pirúvica > 3.0 × limite superior normal;
    2. Bilirrubina ≥ 2 × LSN;
    3. Contagem total de glóbulos brancos < 2.000/μL;
    4. Hemoglobina < 8 g/dL;
    5. Contagem de plaquetas < 100.000/μL;
    6. Contagem absoluta de neutrófilos < 1.200/μL;
    7. Contagem absoluta de linfócitos < 750/μL.
25. Sujeitos com história de qualquer outra disfunção renal, hepática, pulmonar ou cardíaca significativa, ou em tratamento para suportar tal disfunção.

26. Qualquer doença grave, doença intercorrente não controlada, doença psiquiátrica, infecção ativa ou não controlada, ou outra condição médica ou história, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do Investigador:

    1. Coloque o sujeito em risco aumentado durante a participação no estudo, e/ou;
    2. Interfira com a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado e sua participação no estudo, e/ou; interfira com a interpretação dos resultados.
27. Participação em qualquer outro ensaio clínico/ ou recebimento de qualquer outro tratamento investigacional enquanto inscrito neste estudo.