Klinická studie proof-of-concept pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti buněčné terapie TRX103 u pacientů s aktivní neinfekční uveitidou (PEACOCX)

Kritéria zařazení:

1. ≥ 18 až ≤ 70 let v době podání souhlasu.
2. Hmotnost ≥ 40 kg v době podání souhlasu.
3. Subjekty musí být schopny porozumět a podepsat informovaný souhlas a musí být ochotny a schopny absolvovat všechny stanovené procedury a návštěvy.

4. Diagnóza aktivní neinfekční uveitidy (NIU); intermediární, posteriorní nebo panuveitidy při screeningu, definovaná jako přítomnost alespoň JEDNÉ z následujících nálezů:

   1. .≥ 2+ VH (NEI/SUN Scale) NEBO
   2. Aktivní zánětlivá chorioretinální nebo zánětlivá retinální léze nebo léze definovaná fluorescenční angiografií (FA) nebo optickou koherentní tomografií (OCT).

5. Subjekty léčené kortikosteroidy mohou být zařazeny, pokud splňují následující:

   1. Prednison ≤ 20 mg/den; nebo ekvivalentní dávka jiného kortikosteroidu
   2. Byly na stabilní dávce alespoň 7 dní před podáním TRX103.
   3. Žádná probíhající léčba systémovým ne-kortikosteroidem, biologikem, malými molekulami nebo imunomodulačním přípravkem.
6. Pokud je pacient na specifické terapii, jako jsou systémové ne-kortikosteroidní biologické přípravky, imunomodulační přípravky nebo malé molekuly apod., musí být před infuzí v den 0 dodrženy příslušné vyplavovací periody definované v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli stav znemožňující vyhodnocení/posouzení obou očí.
2. Jakékoli významné oční onemocnění, které by mohlo ohrozit zrak.
3. Proliferativní nebo těžká neproliferativní diabetická retinopatie nebo klinicky významný makulární edém z ne-uveitických příčin.
4. Izolovaná anteriorní uveitida.
5. Makulární edém jako jediný příznak uveitidy, definovaný na OCT bez aktivních anteriorních/posteriorních zánětlivých příznaků.
6. Věkem podmíněná makulární degenerace nebo serpiginózní choroidopatie.
7. Myopická degenerace s aktivní subfoveální choroidální neovaskularizací.
8. Potvrzená nebo podezřelá současná infekční uveitida.
9. Přítomnost očního masquerade syndromu, jako je oční lymfom.

10. Jakákoli z následujících probíhajících léčeb nebo předpokládané použití kteréhokoli z následujících léčeb před podáním TRX103, po níže uvedená časová období:

    1. Systémová imunosupresiva nebo imunomodulační léky do 4 týdnů
    2. Malé molekuly, např. inhibitory JAK nebo inhibitory TYK2 do 4 týdnů
    3. Anti-vaskulární endoteliální růstový faktor (anti-VEGF) terapie do 8 týdnů
    4. TNF inhibitorová terapie do 8 týdnů
    5. Přípravky modulující T buňky do 3 měsíců
    6. Inhibitory IL-6 do 8 týdnů
    7. Terapeutické přípravky cílené na IL-17 do 4 měsíců
    8. Přípravky modulující B buňky do 6 měsíců
    9. Terapeutické přípravky cílené na IL-12 nebo IL-23 do 6 měsíců

11. Obdržel intraokulární nebo periokulární (včetně subtenonových, intrakanalikulárních) kortikosteroidy do 8 týdnů před podáním TRX103, pokud není uvedeno jinak níže:

    1. Retisert® nebo Yutiq® (implanty glukokortikosteroidů) do 3 let předem nebo měl komplikace související s implantátem;
    2. Retisert® (implantát glukokortikosteroidu) odstraněn do 3 měsíců předem nebo měl komplikace související s odstraněním zařízení;
    3. Ozurdex® (dexamethasonový implantát) nebo Xipere™ (suprachoroidální triamcinolon) do 4 měsíců předem.
12. Oční chirurgie do 90 dnů před podáním TRX103 ve studovaném oku, včetně glaukomové chirurgie (trabekulektomie nebo drenážní zařízení) a vitreoretinální chirurgie. Nd: YAG kapsulotomie do 30 dnů před podáním TRX103 ve studovaném oku je také kritériem vyloučení.

13. Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:

    1. Historie srdeční nedostatečnosti dle kritérií NYHA třídy III nebo IV
    2. Klinicky významná srdeční dysrytmie
    3. QTcF > 450 msec (muži) nebo > 470 msec pro (ženy)
    4. Nestabilní angina v posledních 3 měsících;
    5. Infarkt myokardu v uplynulém roce
    6. CABG chirurgie v uplynulém roce.

14. Porušená funkce ledvin, definovaná jako kterákoli z následujících:

    1. Odhadovaná glomerulární filtrace zjednodušeným 4-proměnným vzorcem Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) nebo měřená rovnicí Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI 2021) < 40 mL/min/1.73 m2
    2. Proteinurie, definovaná jako poměr močový protein/kreatinin > 25
    3. Symptomatická nefrolitiáza do 6 měsíců od screeningu.
15. Subjekty, které kojí, jsou těhotné nebo plánují otěhotnět, nebo subjekty plodného potenciálu, které nejsou ochotny použít vysoce účinnou metodu antikoncepce před podáním TRX103.
16. Anafylaxe na fluorescein nebo neochota podstoupit fluorescenční angiogramy.
17. Živá vakcína do 6 týdnů před dnem 0 (den infuze) nebo očekávaná potřeba živé vakcíny během studie.
18. Aktivní bakteriální, virové, plísňové, mykobakteriální nebo jiné infekce, které by vyžadovaly léčbu. Aktivní infekce musí být vyřešeny před zařazením.

19. Vyžadovaly management infekcí následovně:

    1. Aktuálně na supresivní terapii pro jakoukoli chronickou infekci
    2. Hospitalizace pro infekci v posledních 60 dnech
    3. Použití IV nebo IM antibakteriálních, antivirových, antimykotických nebo antiparazitických přípravků v posledních 60 dnech
    4. Historie diseminovaného herpes zoster, historie nebo invazivního HSV, nebo rekurentního (≥ 2 epizody v posledních 5 letech) lokalizovaného herpes zoster
    5. Infekce Mycobacterium tuberculosis (TB).
    6. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B. Subjekt může být zařazen, pokud je HBV PCR negativní.
    7. Virus hepatitidy C (detekovatelná HCV RNA u jakéhokoli subjektu s anti-HCV protilátkami).
    8. Pozitivní serologie na HIV.
    9. Laboratorní výsledky naznačující aktivní infekci syfilis.
20. Historie významného traumatu nebo velké chirurgie do 4 týdnů před podáním TRX103 nebo plánované podstoupení velké chirurgie během studie.
21. Historie krevní transfuze v posledních 3 letech.
22. Předchozí transplantace orgánu, nebo alogenní transplantace kostní dřeně, periferní krve nebo pupečníkové krve.
23. Obdržel další vyšetřovaný přípravek nebo terapii do 28 dnů od plánované infuze TRX103 (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) a/nebo se nezotavil z léčebných toxicit.

24. Screeningové laboratorní a další analýzy ukazují kterýkoli z následujících abnormálních výsledků:

    1. Serumový aspartát transamináza nebo alanin transamináza > 3.0 × horní hranice normálu;
    2. Bilirubin ≥ 2 × ULN;
    3. Celkový počet bílých krvinek < 2,000/μL;
    4. Hemoglobin < 8 g/dL;
    5. Počet krevních destiček < 100,000/μL;
    6. Absolutní počet neutrofilů < 1,200/μL;
    7. Absolutní počet lymfocytů < 750/μL.
25. Subjekty s historií jakéhokoli jiného významného renálního, hepatálního, plicního nebo kardiálního dysfunkce, nebo na léčbě k podpoře takové dysfunkce.

26. Jakékoli závažné onemocnění, nekontrolované průběžné onemocnění, psychiatrické onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nebo jiný zdravotní stav nebo historie, včetně laboratorních výsledků, které podle názoru vyšetřovatele:

    1. Vystavují subjekt zvýšenému riziku během účasti ve studii, a/nebo;
    2. Narušují schopnost subjektu poskytnout informovaný souhlas a jeho účast ve studii, a/nebo; narušují interpretaci výsledků.
27. Účast v jakékoli jiné klinické studii/ nebo přijímání jakékoli jiné vyšetřované léčby během zařazení do této studie.