Iparomlimab e Tuvonralimab mais Radioterapia Hipofracionada e Quimioterapia para HAHNSCC

Critérios de Inclusão:

1. Assinou o formulário de consentimento informado por escrito e compreende e concorda em cumprir os requisitos do estudo e o calendário de visitas.
2. Sujeitos do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 e ≤75 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
3. Estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0 ou 1.
4. Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço em estadio III-IVB confirmado histológica ou citologicamente, conforme avaliado pelo investigador.
5. Sem terapia sistémica prévia para carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (incluindo quimioterapia, anticorpos monoclonais anti-EGFR, anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1, anticorpos anti-CTLA-4 ou outros inibidores de checkpoint imunológico).
6. Pelo menos uma lesão alvo mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
7. Expectativa de vida estimada ≥12 semanas.

8. Função adequada da medula óssea e dos órgãos (sem receber quaisquer produtos celulares, componentes sanguíneos, fatores estimuladores de colónias ou terapia com citocinas nos 14 dias anteriores aos testes laboratoriais):

   1. Hematologia: ANC ≥1,5 × 10⁹/L ou dentro dos valores normais; contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L; hemoglobina ≥90 g/L.
   2. Função hepática: Bilirrubina total ≤1,5 × LSN; para síndrome de Gilbert, TBIL ≤3 × LSN; AST e ALT ≤2,5 × LSN em doentes sem metástase hepática, ou ≤5 × LSN naqueles com metástase hepática; albumina ≥28 g/L.
   3. Função renal: Creatinina sérica ≤1,5 × LSN, ou clearance de creatinina (CCR) ≥60 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault ou medido por recolha de urina de 24 horas); proteína na tira de urina <2+. Para sujeitos com proteinúria basal ≥2+, um teste de urina de 24 horas deve mostrar <1 g de proteína (se ambos os testes forem realizados, o resultado das 24 horas determinará a elegibilidade).
   4. Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5; tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 × LSN.
9. Sujeitos que são inférteis ou concordam em usar pelo menos um método contracetivo altamente eficaz durante o estudo (iniciando 14 dias antes do rastreio ou da primeira dose, o que ocorrer primeiro, e continuando até 180 dias após a última dose do medicamento em estudo).

Critérios de Exclusão:

1. Histórico de alergia a qualquer componente dos anticorpos anti-PD-1/CTLA-4 ou cisplatina.
2. Histórico ou presença de outra neoplasia maligna (exceto aquelas curadas e sem recidiva há mais de 5 anos, incluindo carcinoma de células basais, carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma papilar da tiroide).

3. Sintomas ou doenças cardíacas não controladas, incluindo:

   1. Insuficiência cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA).
   2. Angina instável.
   3. Enfarte do miocárdio no último ano.
   4. Arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem intervenção clínica.

4. Tratamentos prévios, incluindo:

   1. Tratamento prévio com anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
   2. Uso de qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
   3. Participação simultânea noutro ensaio clínico, a menos que seja um estudo observacional (não intervencionista).
   4. Necessidade de terapia sistémica com corticosteroides (≥10 mg de prednisona ou equivalente/dia) ou outros fármacos imunossupressores nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo, exceto para esteroides tópicos ou inalados, ou profilaxia para náuseas, vómitos ou reações alérgicas. Outras circunstâncias especiais devem ser discutidas com o investigador. Na ausência de doença autoimune ativa, são permitidos corticosteroides inalados ou tópicos e doses de reposição fisiológica de corticosteroides adrenais equivalentes a >10 mg/dia de prednisona.
   5. Receção de uma vacina antitumoral ou vacina viva nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
   6. Cirurgia major ou trauma grave nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
5. Falha em recuperar de terapia antitumoral prévia para ≤Grau 1 de acordo com os critérios CTCAE (exceto para alopécia e neuropatia residual relacionada com terapia prévia com platina), ou resultados laboratoriais que não cumpram os limiares de inclusão/exclusão.
6. Infeção grave (CTCAE > Grau 2) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo, incluindo pneumonia grave, bacteriemia, infeções que requerem hospitalização, evidência de inflamação pulmonar ativa na imagem basal, sintomas ou sinais de infeção nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou necessidade de antibióticos orais ou intravenosos.
7. Doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune (ex., pneumonite intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo). No entanto, são elegíveis doentes com hipotiroidismo autoimune em terapia de reposição estável, diabetes tipo I em terapia com insulina estável, vitiligo, ou asma/alergias da infância resolvidas na idade adulta sem intervenção.
8. Histórico de imunodeficiência, incluindo positividade para VIH, distúrbios de imunodeficiência adquirida ou congénita, ou histórico de transplante de órgãos ou transplante alogénico de medula óssea.
9. Histórico de doença pulmonar intersticial (excluindo pneumonite por radiação que não requer esteroides) ou pneumonite não infeciosa.
10. Tuberculose ativa com base no histórico ou imagem de TC; TB ativa no ano anterior à inscrição; ou histórico remoto de TB (>1 ano antes) sem tratamento adequado.
11. Hepatite B ativa (DNA do VHB ≥500 UI/mL ou ≥2500 cópias/mL) ou hepatite C ativa (anti-VHC positivo com RNA do VHC acima do limite inferior de deteção).
12. Histórico de abuso de substâncias, abuso de álcool ou dependência de drogas.
13. Mulheres grávidas ou a amamentar.
14. Sujeitos que o investigador considere inadequados devido a fatores que possam levar à descontinuação precoce do estudo, como comorbilidades graves que requerem tratamento simultâneo (incluindo distúrbios psiquiátricos), valores laboratoriais significativamente anormais, ou condições familiares/sociais que possam afetar a segurança do sujeito ou a recolha de dados.