Epigenoma do Espermatozoide no Linfoma de Hodgkin (SPELH)

Os avanços nos tratamentos do cancro estão a levantar novas questões de saúde para os jovens sobreviventes da doença. O próprio cancro e os tratamentos dirigidos ao ADN podem ter efeitos a longo prazo na saúde reprodutiva. Nos homens, a espermatogénese pode permanecer comprometida mesmo anos após a recuperação, com consequências para a fertilidade e a saúde da descendência. É importante notar que a produção de espermatozoides pode recuperar após a remissão do cancro. No entanto, recomenda-se aos homens que esperem pelo menos um ano após o fim do tratamento antes de tentarem a conceção natural, uma vez que a qualidade dos gâmetas pode influenciar a capacidade reprodutiva e a saúde da descendência [2]. No entanto, independentemente do modo de conceção (natural ou reprodução assistida), a questão de saber se um historial de cancro e o seu tratamento podem afetar a saúde da sua descendência continua a ser uma questão fundamental que ainda não foi claramente respondida. São necessários estudos aprofundados para esta população crescente de jovens sobreviventes de cancro que desejam ter filhos saudáveis.

Sempre que possível, o uso de agentes alquilantes—conhecidos pelos seus efeitos prejudiciais sistémicos a longo prazo—está a ser reduzido, e são favorecidos compostos menos reprotóxicos, como as antraciclinas. As antraciclinas são amplamente utilizadas no tratamento de vários cancros prevalentes em homens jovens com um prognóstico de sobrevivência favorável e são classificadas como fracamente reprotóxicas (ou seja, causam uma redução temporária na contagem de espermatozoides). No entanto, suspeita-se que tenham efeitos a longo prazo na cromatina do esperma e no epigenoma [3]. O estabelecimento do epigenoma do esperma é um processo complexo resultante de múltiplos eventos nucleares durante a espermatogénese, incluindo a remodelação e compactação da cromatina que ocorrem durante a espermiogénese. Estes representam janelas de oportunidade para alteração por xenobióticos. Além disso, as regiões genómicas que sofrem rearranjos da cromatina podem ser mais vulneráveis a alterações; se estas regiões estiverem localizadas em genes-chave para o desenvolvimento embrionário ou programação fetal, podem prever efeitos adversos na descendência [4]. De facto, evidências emergentes sugerem que as marcas epigenéticas do esperma poderiam ser usadas clinicamente para prever a fertilidade e a toxicidade do desenvolvimento mediada pelo homem [5].

Aqui, focamo-nos em homens jovens com linfoma de Hodgkin (LH), um dos tumores malignos mais frequentemente diagnosticados em idade jovem, com um bom prognóstico e baixo risco de recidiva, e para o qual o tratamento é bem caracterizado através de um protocolo contendo antraciclina: a doxorrubicina. Esta patologia representa, assim, uma população grande e relevante de jovens sobreviventes de cancro que considerarão a parentalidade após o cancro. Devido à variabilidade interindividual, os estudos humanos que visam determinar os efeitos da quimioterapia devem ser capazes de comparar amostras antes e após o tratamento no mesmo indivíduo. Tais estudos prospetivos longitudinais publicados são raros e muitas vezes incluem muito poucos casos, uma vez que exigem recursos substanciais, fortes ligações entre os serviços de oncologia e reprodução, e a capacidade de acompanhar os pacientes ao longo do tempo, mesmo após o fim do tratamento oncológico [6]. Um estudo (não longitudinal) dos efeitos a longo prazo dos tratamentos do LH demonstrou anomalias persistentes na estrutura da cromatina e integridade do ADN [7]. No estudo proposto aqui, analisaremos as modificações epigenéticas no esperma de pacientes com LH e a sua evolução após a quimioterapia. Hipotetizamos que o LH e o seu tratamento induzem alterações persistentes até 2 anos após a remissão.