TACE ou Ablação Combinada com Sintilimabe e Ipilimumabe N01 como Terapia Neoadjuvante para Carcinoma Hepatocelular Ressecável com Risco de Recorrência Intermédio-Alto (ACTION-001)

Critérios de Inclusão:

• 1) Idade: 18-75 anos; 2) Pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) classificado como estádio CNLC Ib-IIIa (excluindo pacientes com Vp3 e Vp4), e considerados ressecáveis por discussão da equipa multidisciplinar (EMD);

  3) Sem tratamento prévio relacionado com o tumor;

  4) Pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1;

  5) Pontuação ECOG PS de 0-1;

  6) Classificação da função hepática: Classe A de Child-Pugh;

  7) Tempo de sobrevivência estimado ≥ 12 semanas;

  8) Funções hematológica, hepática e renal cumprem os seguintes critérios:

  1. Concentração de hemoglobina ≥ 90 g/L;
  2. Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  3. Contagem de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L;
  4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (Limite Superior do Normal);
  5. AST e ALT < 5 × LSN; ALP < 4 × LSN;
  6. Creatinina ≤ 1,5 × LSN;
  7. INR ≤ 1,5 × LSN; TTPa ≤ 1,5 × LSN;

  8. Concentração sérica de albumina ≥ 30 g/L;

     9) Mulheres em idade fértil devem ser excluídas da gravidez;

     10) Para pacientes com outros tumores malignos concomitantes, a discussão da EMD deve confirmar que o histórico e o histórico de tratamento de outros tumores não interferirão na avaliação da eficácia e segurança deste protocolo de estudo;

     11) Capacidade de compreender e assinar o formulário de consentimento informado.

     Critérios de Exclusão:

• 1) Histórico prévio de tratamento para CHC; 2) Rutura e hemorragia do tumor, ou suspeita de metástase peritoneal;

  3) Histórico de outras cirurgias complexas nas últimas 6 semanas;

  4) Histórico prévio de transplante de órgãos;

Atualmente a receber tratamento noutros ensaios clínicos;

5) Histórico prévio de doenças autoimunes, distúrbios inflamatórios (como doença inflamatória intestinal, etc.), diverticulite, lúpus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidose, síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite, artrite reumatoide, etc.), exceto nos seguintes casos: vitiligo ou alopecia areata, hipotiroidismo com estado estável após terapia de reposição medicamentosa, doenças de pele crónicas que não requerem tratamento sistémico, e doença celíaca controlável apenas por dieta;

6) Histórico prévio de alergia a fármacos anti-PD1 ou anti-CTLA4, ou alergia a moléculas químicas semelhantes aos fármacos acima, ou reação alérgica grave prévia a outros anticorpos monoclonais;

7) Doenças intermitentes recorrentes incontroláveis, incluindo mas não limitadas a: infeções persistentes (incluindo tuberculose), hipertensão incontrolável por fármacos (> 140/90 mmHg), doença pulmonar intersticial, doenças gastrointestinais crónicas graves complicadas com diarreia, doença mental ou distúrbios sociais que impossibilitem o cumprimento dos requisitos da investigação clínica, fatores com alto risco de efeitos secundários, e incapacidade de assinar o consentimento informado;

8) Pacientes com histórico prévio de encefalopatia hepática, ascite refratária, ou varizes esofagogástricas com alto risco de hemorragia; pacientes com hemorragia gastrointestinal superior no ano anterior à primeira administração;

9) Indivíduos com hepatite B ativa não tratada (HBsAg positivo e ADN-VHB superior a 5000 cópias/mL (1000 UI/mL) ou superior ao limite inferior de deteção, o que for maior); para indivíduos com hepatite B, é necessário tratamento anti-vírus da hepatite B durante o tratamento do estudo; indivíduos com hepatite C ativa (anticorpo VHC positivo e nível de ARN-VHC superior ao limite inferior de deteção);

10) Pacientes com tumores cerebrais primários (exceto meningiomas ou outros tumores cerebrais benignos), ou quaisquer metástases cerebrais, carcinomatose leptomeníngea, epilepsia incontrolável por fármacos convencionais, ou AVC de novo no último ano;

11) Doença de imunodeficiência primária;

12) Teste positivo prévio para VIH ou síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA);

13) Uso de fármacos imunossupressores nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo. As seguintes situações estão isentas:

1. Esteroides intranasais, inalados, de uso tópico ou injeções locais de esteroides;
2. Aplicação sistémica de corticosteroides não excedendo a dose fisiológica (ex., 10 mg/dia de prednisona ou equivalente);

3. Aplicação de esteroides para tratamento de reações alérgicas;

   14) Vacinação com vacinas vivas atenuadas nos 30 dias anteriores ao início do tratamento do estudo. Nota: Vacinas vivas atenuadas também devem ser evitadas durante o tratamento do estudo e nos 30 dias após o fim do tratamento;

   15) Receção de tratamento imunostimulante sistémico nas 4 semanas anteriores;

   16) Histórico prévio de doenças sistémicas graves, incluindo: enfarte do miocárdio ou angina de peito instável, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva, insuficiência cardíaca congestiva de Classe II ou superior da NYHA, arritmia sintomática instável que requer intervenção medicamentosa, doença vascular grave ou doença vascular periférica sintomática, ocorridas nos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo;

   17) Histórico de doenças coagulativas, hemorrágicas ou trombóticas nos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo;

   18) Trauma, úlceras ou fraturas graves e irreversíveis;

   19) Mulheres grávidas ou a amamentar, ou indivíduos que planeiem ter filhos durante o período do ensaio;

   20) Dependência de nutrição parenteral para manter a vida;

   21) Outras doenças agudas ou crónicas, doenças mentais e psicológicas, etc., que não sejam adequadas para participar neste estudo, conforme julgado pelo investigador.