Sacituzumab Tirumotecan em Combinação com Anlotinib em Doentes Previamente Tratados com Cancro do Pulmão de Células Pequenas em Fase Extensiva (CPCP-FE): Um Estudo Prospectivo, de Braço Único, de Fase II (STAR-01) (STAR-01)

Critérios de Inclusão:

• 1. Participação voluntária com consentimento informado por escrito obtido antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• 2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos, independentemente do sexo.
• 3. Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• 4. Esperança de vida de pelo menos 3 meses.
• 5. Cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) confirmado histológica ou citologicamente com base em resultados de patologia e imunohistoquímica/imunofenotipagem; doença estadificada como CPPC em estadio extenso (ES-CPPC) de acordo com o sistema de estadiação do Veterans Administration Lung Study Group (VALG).
• 6. Progressão da doença (no momento da inscrição) após pelo menos dois ciclos de terapia sistémica à base de platina com ou sem inibidores de PD-1/L1; não mais do que duas linhas de terapia anteriores.

Nota: A terapia adjuvante é considerada uma linha anterior se a progressão da doença ocorrer durante o tratamento ou dentro de 6 meses após a última dose adjuvante.

• 7. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pela RECIST versão 1.1. Lesões previamente tratadas com terapia local podem ser consideradas lesões-alvo apenas se a progressão tiver sido claramente documentada nesse local após o tratamento. Lesões cerebrais como únicas lesões-alvo não são aceitáveis.
• 8. Função da medula óssea adequada sem transfusão ou suporte com fatores de crescimento nos 14 dias anteriores ao rastreio: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L.
• 9. Função hepática adequada: Bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), ou ≤ 2 × LSN para doentes com síndrome de Gilbert; BT ≤ 3,0 × LSN é permitida se a bilirrubina direta sugerir obstrução extra-hepática. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN (ou ≤ 5 × LSN na presença de metástases hepáticas).
• 10. Função renal adequada: Creatinina (Cr) ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou outro método clinicamente validado).
• 11. Função de coagulação adequada: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN; Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN;
• 12. Função cardíaca adequada: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% avaliada por ecocardiografia nos 28 dias anteriores à inscrição. Classificação da New York Heart Association (NYHA) < 3.
• 13. Doentes do sexo feminino com potencial de procriação devem concordar em usar contraceção medicamente eficaz desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

• 1. História de outras neoplasias primárias nos 5 anos anteriores à assinatura do consentimento informado, exceto: neoplasias tratadas radicalmente sem recorrência dentro de 5 anos; cancro da pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero, cancro da tiróide, ou outras neoplasias consideradas curadas.
• 2. Diagnóstico patológico anterior de cancro do pulmão de pequenas células combinado (ex., CPPC misto e CPNPC), CPNPC transformado (CPPC transformado em CPNPC), ou CPPC transformado (CPNPC transformado em CPPC).
• 3. Terapia anti-tumoral anterior dentro dos períodos de washout especificados antes da primeira dose do estudo: quimioterapia, radioterapia, biológicos, terapia endócrina, imunoterapia dentro de 4 semanas; agentes anti-tumorais tópicos dentro de 5 meias-vidas; nitrosoureias ou mitomicina C dentro de 6 semanas; fluoropirimidinas orais ou agentes direcionados de pequena molécula dentro de 5 meias-vidas; medicina tradicional chinesa anti-tumoral dentro de 2 semanas.
• 4. Tratamento com qualquer outro fármaco ou terapia investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
• 5. Uso anterior ou atual de inibidores da topoisomerase I, incluindo conjugados anticorpo-fármaco com payloads de inibidores da topoisomerase I (ex., topotecano, irinotecano, trastuzumab deruxtecano, sacituzumab govitecano, datopotamab deruxtecano [DS-1062]).
• 6. Metástases cerebrais, exceto se assintomáticas (estáveis por ≥4 semanas, requerendo ≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente por ≥14 dias antes da primeira dose, e sem edema peritumoral significativo na imagiologia); metástases leptomeníngeas ou do tronco cerebral; compressão da medula espinhal (confirmada radiograficamente, sintomática ou assintomática); metástases da medula óssea.
• 7. Evidência de imagiologia de lesões tumorais localizadas ≤5 mm de grandes vasos sanguíneos, invadindo grandes vasos, ou avaliadas pelo investigador como tendo alto risco de hemorragia maior durante o estudo.
• 8. História de eventos tromboembólicos venosos profundos ou arteriais dentro de 6 meses (ex., acidente vascular cerebral incluindo AIT, trombose venosa profunda, embolia pulmonar); TVP adequadamente tratada ou trombose venosa superficial com baixo risco de hemorragia de acordo com o investigador pode ser incluída.
• 9. Toxicidades relacionadas com tratamento anterior (CTCAE v5.0) ≥ Grau 2, exceto alopecia, neurotoxicidade residual, ou hipotiroidismo estável em terapia de substituição hormonal.
• 10. Cirurgia maior (excluindo biópsia ou acesso vascular) ou trauma significativo dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo, ou cirurgia eletiva planeada durante o período do estudo.
• 11. Receção de vacinas vivas ou vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
• 12. Corticosteroides sistémicos (prednisona >10 mg/dia ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do estudo, exceto: corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalados; corticosteroides de curta duração para profilaxia (ex., alergia a contraste).
• 13. História de doença pulmonar intersticial/pneumonite não infecciosa requerendo manutenção com esteroides (requer washout de 14 dias), DPI atual, ou DPI suspeita não excluída por imagiologia no rastreio.
• 14. Tuberculose ativa; doença autoimune ativa ou não controlada; distúrbios de imunodeficiência adquirida ou congénita; história de transplante alogénico de células estaminais, medula óssea ou órgão sólido.
• 15. Infeção grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo, incluindo mas não limitada a infeção requerendo antibióticos sistémicos, bacteriemia ou pneumonia grave.
• 16. Resultados de sorologia positivos: anticorpo VIH positivo; hepatite B ativa não tratada (HBsAg positivo com ADN-VHB > LSN); Nota: Doentes que cumpram certos critérios podem ser incluídos com profilaxia/monitorização antiviral; anticorpo VHC positivo com ARN-VHC detetável.
• 17. História significativa de doença cardiovascular, incluindo mas não limitada a: arritmia cardíaca grave ou anomalias de condução (ex., requerendo intervenção, bloqueio AV Mobitz II ou terceiro grau); QTcF >450 ms (homem) ou >470 ms (mulher); insuficiência cardíaca congestiva (classe NYHA ≥II), angina instável, síndrome coronária aguda, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou AIT dentro de 6 meses; trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses (excluindo trombose relacionada com cateter ou superficial); hipertensão não controlada (sistólica >160 mmHg e/ou diastólica >100 mmHg).
• 18. Coleções de líquido em terceiro espaço clinicamente não controladas (ex., derrame pleural ou ascítico requerendo intervenção; doentes com derrames estáveis >1 semana após drenagem podem ser incluídos); derrame pericárdico (derrame mínimo assintomático não requerendo intervenção pode ser incluído). Se agentes anti-tumorais intracavitários foram usados, é requerido um washout de ≥5 meias-vidas ou 4 semanas (o que for mais curto).
• 19. Hipersensibilidade conhecida ou reação alérgica retardada a qualquer componente dos fármacos do estudo ou comparadores (ex., topotecano, irinotecano, monoterapia com paclitaxel).
• 20. Abuso de substâncias, dependência de álcool/drogas, ou qualquer condição médica (ex., ansiedade, depressão) que possa interferir com a participação no estudo ou resultados de acordo com o julgamento do investigador.
• 21. Mulheres grávidas ou a amamentar; homens ou mulheres que planeiem conceber durante o estudo.
• 22. Mau cumprimento esperado, ou qualquer outra doença ou condição sistémica grave que, na opinião do investigador, torne o doente inadequado para este estudo.
• 23. Diátese hemorrágica (ex., úlcera péptica ativa) ou necessidade de anticoagulantes/antagonistas da vitamina K (ex., varfarina, heparina); varfarina profilática em baixa dose (≤1 mg/d), heparina (≤12.000 U/d) ou aspirina (≤100 mg/d) permitidas se RNI ≤1,5. Evidência de imagiologia de invasão tumoral, necrose significativa ou cavitação com alto risco de hemorragia de acordo com o investigador.
• 24. Qualquer doença sistémica grave ou não controlada, incluindo mas não limitada a: tuberculose ativa/fibrose pulmonar; infeção ativa ou não controlada requerendo terapia sistémica; diverticulite clinicamente ativa, abcesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal; doença hepática (ex., cirrose, doença hepática descompensada, hepatite aguda/crónica); diabetes mal controlada (duas glicemias em jejum consecutivas >10 mmol/L); proteína urinária ≥2+ confirmada por proteína urinária de 24 horas >1,0 g; hipercalcemia não controlada (>1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou >12 mg/dL de cálcio ou cálcio sérico corrigido >LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo bifosfonatos; feridas ou fraturas não cicatrizadas; distúrbios psiquiátricos interferindo com o cumprimento do tratamento.
• 25. Fatores que afetem a absorção de fármacos orais (ex., incapacidade de engolir, diarreia pós-, crónica, obstrução intestinal).
• 26. Síndrome do olho seco grave documentada, doença grave das glândulas de Meibomius e/ou blefarite, ou história de doença corneal que afete/atrase a cicatrização corneal.
• 27. Qualquer outra condição considerada inadequada para participação pelo investigador.