Sacituzumab Tirumotecan in Kombination mit Anlotinib bei zuvor behandelten Patienten mit extensiv-stadialem kleinzelligem Lungenkarzinom (ES-SCLC): Eine prospektive, einarmige, Phase-II-Studie (STAR-01) (STAR-01)

Einschlusskriterien:

• 1. Freiwillige Teilnahme mit schriftlicher Einwilligungserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
• 2. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht.
• 3. ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1.
• 4. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• 5. Histologisch oder zytologisch bestätigtes kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) basierend auf Pathologie und Immunhistochemie/Immunphänotypisierung; Erkrankung im Stadium des extensive-stage SCLC (ES-SCLC) nach dem Veterans Administration Lung Study Group (VALG)-Staging-System.
• 6. Krankheitsprogression (zum Zeitpunkt der Einschreibung) nach mindestens zwei Zyklen platinbasierter systemischer Therapie mit oder ohne PD-1/L1-Inhibitoren; nicht mehr als zwei vorherige Therapielinien.

Hinweis: Adjuvante Therapie gilt als eine vorherige Therapielinie, wenn die Krankheitsprogression während der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten adjuvanten Dosis auftritt.

• 7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1. Läsionen, die zuvor mit lokaler Therapie behandelt wurden, können nur dann als Ziel-Läsionen betrachtet werden, wenn an dieser Stelle nach der Behandlung eindeutig eine Progression dokumentiert wurde. Hirnläsionen als einzige Ziel-Läsionen sind nicht akzeptabel.
• 8. Ausreichende Knochenmarkfunktion ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L; Hämoglobin ≥ 90 g/L.
• 9. Ausreichende Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) oder ≤ 2 × ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom; TBIL ≤ 3,0 × ULN ist erlaubt, wenn direktes Bilirubin auf extrahepatische Obstruktion hindeutet. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen).
• 10. Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 mL/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel oder anderer klinisch validierter Methode).
• 11. Ausreichende Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN.
• 12. Ausreichende Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, beurteilt durch Echokardiographie innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung. New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation < 3.
• 13. Weibliche Patienten mit Kinderwunschpotential müssen der Verwendung medizinisch wirksamer Kontrazeption vom Zeitpunkt der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Anamnese anderer Primärmalignome innerhalb von 5 Jahren vor der Einwilligungserklärung, außer: radikal behandelte Malignome ohne Rezidiv innerhalb von 5 Jahren; adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, Schilddrüsenkrebs oder andere als geheilt geltende Malignome.
• 2. Vorherige pathologische Diagnose von kombiniertem kleinzelligem Lungenkarzinom (z. B. gemischtes SCLC und NSCLC), transformiertem NSCLC (SCLC zu NSCLC transformiert) oder transformiertem SCLC (NSCLC zu SCLC transformiert).
• 3. Vorherige Antitumortherapie innerhalb spezifischer Auswaschperioden vor der ersten Studienmedikation: Chemotherapie, Strahlentherapie, Biologika, endokrine Therapie, Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen; topische Antitumormittel innerhalb von 5 Halbwertszeiten; Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen; orale Fluoropyrimidine oder kleine Moleküle innerhalb von 5 Halbwertszeiten; Antitumormittel der traditionellen chinesischen Medizin innerhalb von 2 Wochen.
• 4. Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Therapien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikation.
• 5. Vorherige oder aktuelle Anwendung von Topoisomerase-I-Inhibitoren, einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate mit Topoisomerase-I-Inhibitor-Payload (z. B. Topotecan, Irinotecan, Trastuzumab Deruxtecan, Sacituzumab Govitecan, Datopotamab Deruxtecan [DS-1062]).
• 6. Hirnmetastasen, außer asymptomatisch (stabil für ≥4 Wochen, erfordert ≥10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für ≥14 Tage vor der ersten Dosis und keine signifikante peritumoralen Ödeme in der Bildgebung); Leptomeningeal- oder Hirnstammmetastasen; Rückenmarkkompression (radiologisch bestätigt, symptomatisch oder asymptomatisch); Knochenmarkmetastasen.
• 7. Bildgebender Nachweis von Tumorläsionen ≤5 mm von großen Blutgefäßen entfernt, die große Gefäße infiltrieren oder vom Prüfer als hohes Risiko für größere Blutungen während der Studie eingeschätzt werden.
• 8. Anamnese tiefer Venen- oder arterieller thromboembolischer Ereignisse innerhalb von 6 Monaten (z. B. zerebrovaskulärer Insult einschließlich TIA, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie); adäquat behandelte DVT oder oberflächliche Venenthrombose mit niedrigem Blutungsrisiko laut Prüfer können eingeschlossen werden.
• 9. Vorherige therapiebedingte Toxizitäten (CTCAE v5.0) ≥ Grad 2, außer Alopezie, residuale Neurotoxizität oder stabile Hypothyreose unter Hormonersatz.
• 10. Große Operation (außer Biopsie oder Gefäßzugang) oder signifikantes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikation oder geplante elektive Operation während der Studienzeit.
• 11. Verabreichung von Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikation.
• 12. Systemische Kortikosteroide (Prednison >10 mg/Tag oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Mittel innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienmedikation, außer: topische, okulare, intraartikuläre, intranasale oder inhalative Kortikosteroide; kurzzeitige Kortikosteroide zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie).
• 13. Anamnese nicht-infektiöser interstitieller Lungenerkrankung/Pneumonitis, die Steroiderhaltung erfordert (14-tägige Auswaschung erforderlich), aktuelle ILD oder vermutete ILD, die im Screening durch Bildgebung nicht ausgeschlossen wurde.
• 14. Aktive Tuberkulose; aktive oder unkontrollierte Autoimmunerkrankung; erworbene oder angeborene Immundefektsyndrome; Anamnese allogener Stammzell-, Knochenmark- oder Organtransplantation.
• 15. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikation, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, die systemische Antibiotika erfordern, Bakteriämie oder schwere Pneumonie.
• 16. Positive Serologieergebnisse: HIV-Antikörper positiv; unbehandelte aktive Hepatitis B (HBsAg positiv mit HBV-DNA > ULN); Hinweis: Patienten, die bestimmte Kriterien erfüllen, können mit antiviraler Prophylaxe/Überwachung eingeschlossen werden; HCV-Ab positiv mit nachweisbarer HCV-RNA.
• 17. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankungsanamnese, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: schwere Herzrhythmusstörungen oder Leitungsstörungen (z. B. interventionsbedürftig, Mobitz II oder AV-Block dritten Grades); QTcF >450 ms (männlich) oder >470 ms (weiblich); kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥II), instabile Angina, akutes Koronarsyndrom, Aortendissektion, Schlaganfall oder TIA innerhalb von 6 Monaten; tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten (außer katheterbezogene oder oberflächliche Thrombose); unkontrollierte Hypertonie (systolisch >160 mmHg und/oder diastolisch >100 mmHg).
• 18. Klinisch unkontrollierte Flüssigkeitsansammlungen im dritten Raum (z. B. Pleura- oder Asziteserguss, der Intervention erfordert; Patienten mit stabilen Ergüssen >1 Woche nach Drainage können eingeschlossen werden); Perikarderguss (asymptomatischer minimaler Erguss, der keine Intervention erfordert, kann eingeschlossen werden). Wenn intra-kavitäre Antitumormittel verwendet wurden, ist eine Auswaschung von ≥5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, was kürzer ist) erforderlich.
• 19. Bekannte Überempfindlichkeit oder verzögerte allergische Reaktion auf Bestandteile der Studienmedikamente oder Vergleichspräparate (z. B. Topotecan, Irinotecan, Paclitaxel-Monotherapie).
• 20. Substanzmissbrauch, Alkohol-/Drogenabhängigkeit oder medizinische Bedingungen (z. B. Angst, Depression), die nach Einschätzung des Prüfers die Studienpartizipation oder -ergebnisse beeinträchtigen könnten.
• 21. Schwangere oder stillende Frauen; Männer oder Frauen mit Kinderwunsch während der Studie.
• 22. Erwartete schlechte Compliance oder andere schwere systemische Erkrankungen oder Zustände, die nach Einschätzung des Prüfers den Patienten für diese Studie ungeeignet machen.
• 23. Blutungsneigung (z. B. aktives peptisches Ulkus) oder Bedarf an Antikoagulanzien/Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin, Heparin); niedrig dosiertes prophylaktisches Warfarin (≤1 mg/Tag), Heparin (≤12.000 U/Tag) oder Aspirin (≤100 mg/Tag) erlaubt, wenn INR ≤1,5. Bildgebender Nachweis von Tumoreinbruch, signifikanter Nekrose oder Kavitation mit hohem Blutungsrisiko laut Prüfer.
• 24. Schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: aktive Tuberkulose/Lungenfibrose; aktive oder unkontrollierte Infektion, die systemische Therapie erfordert; klinisch aktive Divertikulitis, intra-abdominaler Abszess, GI-Obstruktion; Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, akute/chronische Hepatitis); schlecht kontrollierter Diabetes (zwei aufeinanderfolgende FBG >10 mmol/L); Urinprotein ≥2+ bestätigt durch 24-Stunden-Urinprotein >1,0 g; unkontrollierte Hyperkalzämie (>1,5 mmol/L ionisiertes Kalzium oder >12 mg/dL Kalzium oder korrigiertes Serumkalzium >ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die Bisphosphonate erfordert; nicht heilende Wunden oder Frakturen; psychiatrische Störungen, die die Therapiecompliance beeinträchtigen.
• 25. Faktoren, die die orale Medikamentenabsorption beeinflussen (z. B. Schluckunfähigkeit, chronische Diarrhö, Darmobstruktion).
• 26. Dokumentiertes schweres trockenes Auge, schwere Meibom-Drüsen-Erkrankung und/oder Blepharitis oder Anamnese von Hornhauterkrankungen, die die/verzögerte Hornhautheilung beeinträchtigen.
• 27. Andere Zustände, die nach Einschätzung des Prüfers eine Teilnahme ungeeignet machen.