Сацитузумаб тирумотекан в комбинации с анлотинибом у ранее леченных пациентов с экстенсивной стадией мелкоклеточного рака легкого (МРЛ ЭС): проспективное однорукое исследование фазы II (STAR-01) (STAR-01)

Критерии включения:

• 1. Добровольное участие с письменным информированным согласием, полученным до проведения любых процедур, специфичных для исследования.
• 2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, независимо от пола.
• 3. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• 4. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• 5. Гистологически или цитологически подтвержденный мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) на основании патологии и результатов иммуногистохимии/иммунофенотипирования; заболевание, стадированное как распространенный МРЛ (ES-SCLC) в соответствии со стадирующей системой Veterans Administration Lung Study Group (VALG).
• 6. Прогрессирование заболевания (на момент включения) после как минимум двух циклов системной терапии на основе платины с ингибиторами PD-1/L1 или без них; не более двух предыдущих линий терапии.

Примечание: Адъювантная терапия считается одной предыдущей линией, если прогрессирование заболевания происходит во время лечения или в течение 6 месяцев после последней адъювантной дозы.

• 7. По крайней мере одно измеримое поражение, определенное по критериям RECIST версии 1.1. Поражения, ранее леченные локальной терапией, могут рассматриваться в качестве целевых только если после лечения на этом участке четко документировано прогрессирование. Поражения головного мозга в качестве единственных целевых поражений не допускаются.
• 8. Адекватная функция костного мозга без трансфузий или поддержки факторами роста в течение 14 дней до скрининга: Абсолютное число нейтрофилов (АНН) ≥ 1,5 × 10⁹/л; Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л; Гемоглобин ≥ 90 г/л.
• 9. Адекватная функция печени: Общий билирубин (ОБ) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН), или ≤ 2 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера; ОБ ≤ 3,0 × ВГН допустим, если прямой билирубин указывает на внепеченочную обструкцию. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени).
• 10. Адекватная функция почек: Креатинин (Кр) ≤ 1,5 × ВГН и клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или другим клинически валидированным методом).
• 11. Адекватная функция свертывания: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН;
• 12. Адекватная сердечная функция: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, оцененная с помощью эхокардиографии в течение 28 дней до включения. Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) < 3.
• 13. Женщины детородного потенциала должны согласиться на использование медикаментозно эффективной контрацепции с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

Критерии исключения:

• 1. Наличие других первичных злокачественных новообразований в анамнезе в течение 5 лет до подписания информированного согласия, за исключением: радикально леченных злокачественных новообразований без рецидива в течение 5 лет; адекватно леченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, рака щитовидной железы или других злокачественных новообразований, считающихся излеченными.
• 2. Предыдущий патологический диагноз комбинированного мелкоклеточного рака легкого (например, смешанный МРЛ и НМРЛ), трансформированного НМРЛ (МРЛ, трансформированный в НМРЛ) или трансформированного МРЛ (НМРЛ, трансформированный в МРЛ).
• 3. Предыдущая противоопухолевая терапия в течение установленных периодов отмывки перед первой исследуемой дозой: химиотерапия, лучевая терапия, биологические препараты, эндокринная терапия, иммунотерапия в течение 4 недель; местные противоопухолевые средства в течение 5 периодов полувыведения; нитрозомочевина или митомицин C в течение 6 недель; пероральные фторпиримидины или малые молекулы таргетных агентов в течение 5 периодов полувыведения; противоопухолевая традиционная китайская медицина в течение 2 недель.
• 4. Лечение любым другим исследуемым препаратом или терапией в течение 4 недель до первой исследуемой дозы.
• 5. Предыдущее или текущее использование ингибиторов топоизомеразы I, включая конъюгаты антитело-лекарство с полезной нагрузкой ингибитора топоизомеразы I (например, топотекан, иринотекан, трастузумаб дерукстекан, сацитузумаб говитекан, датопотамаб дерукстекан [DS-1062]).
• 6. Метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда они бессимптомные (стабильные в течение ≥4 недель, требующие ≥10 мг/день преднизолона или эквивалента в течение ≥14 дней до первой дозы, и без значительного перитуморального отека на визуализации); лептоменингеальные или стволовые метастазы; компрессия спинного мозга (рентгенологически подтвержденная, симптоматическая или бессимптомная); метастазы в костный мозг.
• 7. Данные визуализации об опухолевых поражениях, расположенных ≤5 мм от крупных кровеносных сосудов, прорастающих в крупные сосуды, или оцененных исследователем как имеющих высокий риск серьезного кровотечения во время исследования.
• 8. Наличие в анамнезе глубоких венозных или артериальных тромбоэмболических событий в течение 6 месяцев (например, цереброваскулярная авария, включая ТИА, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии); пациенты с адекватно леченным ТГВ или поверхностным тромбозом вен с низким риском кровотечения по мнению исследователя могут быть включены.
• 9. Предыдущие токсичности, связанные с лечением (CTCAE v5.0) ≥ 2 степени, за исключением алопеции, остаточной нейротоксичности или стабильного гипотиреоза на заместительной гормональной терапии.
• 10. Обширное хирургическое вмешательство (за исключением биопсии или установки сосудистого доступа) или значительная травма в течение 4 недель до первой исследуемой дозы, или запланированная плановая операция в период исследования.
• 11. Получение живых или живых ослабленных вакцин в течение 4 недель до первой исследуемой дозы.
• 12. Системные кортикостероиды (преднизолон >10 мг/день или эквивалент) или другие иммуносупрессивные средства в течение 14 дней до первой исследуемой дозы, за исключением: местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных или ингаляционных кортикостероидов; краткосрочных кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контраст).
• 13. Наличие в анамнезе неинфекционной интерстициальной болезни легких/пневмонита, требующей поддерживающей стероидной терапии (требуется 14-дневная отмывка), текущая ИБЛ, или подозрение на ИБЛ, не исключенное визуализацией при скрининге.
• 14. Активный туберкулез; активное или неконтролируемое аутоиммунное заболевание; приобретенные или врожденные иммунодефицитные расстройства; наличие в анамнезе аллогенной трансплантации стволовых клеток, костного мозга или солидных органов.
• 15. Серьезная инфекция в течение 4 недель до первой исследуемой дозы, включая, но не ограничиваясь, инфекцию, требующую системных антибиотиков, бактериемию или тяжелую пневмонию.
• 16. Положительные результаты серологии: положительный антитела к ВИЧ; нелеченный активный гепатит B (HBsAg-позитивный с HBV-ДНК > ВГН); Примечание: Пациенты, соответствующие определенным критериям, могут быть включены с противовирусной профилактикой/мониторингом; HCV-Ab-позитивный с определяемой HCV-РНК.
• 17. Значительный сердечно-сосудистый анамнез, включая, но не ограничиваясь: тяжелые сердечные аритмии или нарушения проводимости (например, требующие вмешательства, Мобитц II или АВ-блокада III степени); QTcF >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины); застойная сердечная недостаточность (класс NYHA ≥II), нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, расслоение аорты, инсульт или ТИА в течение 6 месяцев; тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев (за исключением катетер-ассоциированного или поверхностного тромбоза); неконтролируемая гипертензия (систолическое >160 мм рт. ст. и/или диастолическое >100 мм рт. ст.).
• 18. Клинически неконтролируемые скопления жидкости в третьем пространстве (например, плевральный или асцитический выпот, требующий вмешательства; пациенты со стабильным выпотом >1 недели после дренирования могут быть включены); перикардиальный выпот (бессимптомный минимальный выпот, не требующий вмешательства, может быть включен). Если использовались внутриполостные противоопухолевые средства, требуется отмывка ≥5 периодов полувыведения или 4 недели (в зависимости от того, что короче).
• 19. Известная гиперчувствительность или отсроченная аллергическая реакция на любой компонент исследуемых препаратов или компараторов (например, топотекан, иринотекан, монотерапия паклитакселом).
• 20. Злоупотребление психоактивными веществами, алкогольная/наркотическая зависимость или любое заболевание (например, тревожность, депрессия), которое, по мнению исследователя, может помешать участию в исследовании или его результатам.
• 21. Беременные или кормящие женщины; мужчины или женщины, планирующие зачатие во время исследования.
• 22. Ожидаемое плохое соблюдение режима, или любое другое тяжелое системное заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для данного исследования.
• 23. Геморрагический диатез (например, активная пептическая язва) или необходимость в антикоагулянтах/антагонистах витамина К (например, варфарин, гепарин); низкие дозы профилактического варфарина (≤1 мг/день), гепарина (≤12 000 Ед/день) или аспирина (≤100 мг/день) допустимы, если МНО ≤1,5. Данные визуализации об инвазии опухоли, значительном некрозе или кавитации с высоким риском кровотечения по мнению исследователя.
• 24. Любое тяжелое или неконтролируемое системное заболевание, включая, но не ограничиваясь: активный туберкулез/легочный фиброз; активная или неконтролируемая инфекция, требующая системной терапии; клинически активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость; заболевание печени (например, цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый/хронический гепатит); плохо контролируемый диабет (два последовательных FBG >10 ммоль/л); белок мочи ≥2+, подтвержденный суточной протеинурией >1,0 г; неконтролируемая гиперкальциемия (>1,5 ммоль/л ионизированного кальция или >12 мг/дл кальция или скорректированный сывороточный кальций >ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая бисфосфонатов; незаживающие раны или переломы; психические расстройства, мешающие соблюдению лечения.
• 25. Факторы, влияющие на всасывание пероральных препаратов (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость).
• 26. Документированный тяжелый синдром сухого глаза, тяжелое заболевание мейбомиевых желез и/или блефарит, или наличие в анамнезе заболевания роговицы, влияющего/задерживающего ее заживление.
• 27. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участие неприемлемым.