Sacituzumab Tirumotecan in combinazione con Anlotinib in pazienti precedentemente trattati con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC): uno studio prospettico, a braccio singolo, di fase II (STAR-01) (STAR-01)

Criteri di inclusione:

• 1. Partecipazione volontaria con consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• 2. Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni, indipendentemente dal sesso.
• 3. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
• 4. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• 5. Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) confermato istologicamente o citologicamente sulla base dei risultati di patologia e immunochimica/immunofenotipizzazione; malattia stadio come SCLC in stadio esteso (ES-SCLC) secondo il sistema di stadiazione del Veterans Administration Lung Study Group (VALG).
• 6. Progressione della malattia (al momento dell'arruolamento) dopo almeno due cicli di terapia sistemica a base di platino con o senza inibitori di PD-1/L1; non più di due precedenti linee di terapia.

Nota: La terapia adiuvante è considerata una precedente linea se la progressione della malattia si verifica durante il trattamento o entro 6 mesi dall'ultima dose adiuvante.

• 7. Almeno una lesione misurabile come definito da RECIST versione 1.1. Le lesioni precedentemente trattate con terapia locale possono essere considerate lesioni bersaglio solo se la progressione è stata chiaramente documentata in quel sito dopo il trattamento. Le lesioni cerebrali come uniche lesioni bersaglio non sono accettabili.
• 8. Adeguata funzione midollare senza trasfusione o supporto con fattori di crescita entro 14 giorni prima dello screening: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/L; Emoglobina ≥ 90 g/L.
• 9. Adeguata funzione epatica: Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN), o ≤ 2 × ULN per pazienti con sindrome di Gilbert; TBIL ≤ 3,0 × ULN è permessa se la bilirubina diretta suggerisce ostruzione extraepatica. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche).
• 10. Adeguata funzione renale: Creatinina (Cr) ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault o altro metodo clinicamente validato).
• 11. Adeguata funzione coagulativa: Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN;
• 12. Adeguata funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% valutata mediante ecocardiografia entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Classificazione New York Heart Association (NYHA) < 3.
• 13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono acconsentire all'uso di contraccezione medica efficace dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.

Criteri di esclusione:

• 1. Storia di altre neoplasie primarie entro 5 anni prima della firma del consenso informato, eccetto: neoplasie trattate radicalmente senza recidiva entro 5 anni; carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, cancro della tiroide, o altre neoplasie considerate guarite.
• 2. Precedente diagnosi patologica di carcinoma polmonare a piccole cellule combinato (es. SCLC misto e NSCLC), NSCLC trasformato (SCLC trasformato in NSCLC), o SCLC trasformato (NSCLC trasformato in SCLC).
• 3. Precedente terapia antitumorale entro i periodi di washout specificati prima della prima dose dello studio: chemioterapia, radioterapia, biologici, terapia endocrina, immunoterapia entro 4 settimane; agenti antitumorali topici entro 5 emivite; nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane; fluoropirimidine orali o agenti mirati a piccole molecole entro 5 emivite; medicina tradizionale cinese antitumorale entro 2 settimane.
• 4. Trattamento con qualsiasi altro farmaco o terapia sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dello studio.
• 5. Uso precedente o attuale di inibitori della topoisomerasi I, inclusi coniugati anticorpo-farmaco con carico utile di inibitore della topoisomerasi I (es. topotecan, irinotecan, trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, datopotamab deruxtecan [DS-1062]).
• 6. Metastasi cerebrali a meno che asintomatiche (stabili per ≥4 settimane, richiedenti ≥10 mg/giorno di prednisone o equivalente per ≥14 giorni prima della prima dose, e nessun edema peritumorale significativo all'imaging); metastasi leptomeningee o del tronco encefalico; compressione midollare (confermata radiograficamente, sintomatica o asintomatica); metastasi midollari.
• 7. Evidenza di imaging di lesioni tumorali localizzate ≤5 mm da vasi sanguigni maggiori, che invadono vasi maggiori, o valutate dallo sperimentatore come ad alto rischio di sanguinamento maggiore durante lo studio.
• 8. Storia di eventi tromboembolici venosi profondi o arteriosi entro 6 mesi (es. accidente cerebrovascolare incluso TIA, trombosi venosa profonda, embolia polmonare); TVP adeguatamente trattata o trombosi venosa superficiale con basso rischio di sanguinamento secondo lo sperimentatore può essere arruolata.
• 9. Tossicità correlate a trattamenti precedenti (CTCAE v5.0) ≥ Grado 2, eccetto alopecia, neurotossicità residua, o ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva.
• 10. Chirurgia maggiore (esclusa biopsia o accesso vascolare) o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose dello studio, o chirurgia elettiva pianificata durante il periodo dello studio.
• 11. Ricezione di vaccini vivi o vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose dello studio.
• 12. Corticosteroidi sistemici (prednisone >10 mg/giorno o equivalente) o altri agenti immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose dello studio, eccetto: corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali o inalati; corticosteroidi a breve termine per profilassi (es. allergia al mezzo di contrasto).
• 13. Storia di malattia polmonare interstiziale/polmonite non infettiva che richiede mantenimento con steroidi (richiede washout di 14 giorni), ILD attuale, o sospetta ILD non esclusa dall'imaging allo screening.
• 14. Tubercolosi attiva; malattia autoimmune attiva o non controllata; disturbi da immunodeficienza acquisita o congenita; storia di trapianto allogenico di cellule staminali, midollo osseo, o organi solidi.
• 15. Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose dello studio, inclusa ma non limitata a infezione che richiede antibiotici sistemici, batteriemia, o polmonite grave.
• 16. Risultati sierologici positivi: anticorpo HIV positivo; epatite B attiva non trattata (HBsAg positivo con HBV-DNA > ULN); Nota: Pazienti che soddisfano certi criteri possono essere arruolati con profilassi/monitoraggio antivirale; HCV-Ab positivo con HCV-RNA rilevabile.
• 17. Storia significativa di malattia cardiovascolare, inclusa ma non limitata a: grave aritmia cardiaca o anomalie di conduzione (es. che richiedono intervento, blocco AV Mobitz II o di terzo grado); QTcF >450 ms (maschio) o >470 ms (femmina); insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA ≥II), angina instabile, sindrome coronarica acuta, dissezione aortica, ictus o TIA entro 6 mesi; trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi (escluse trombosi correlate a catetere o superficiali); ipertensione non controllata (sistolica >160 mmHg e/o diastolica >100 mmHg).
• 18. Raccolte di liquido nel terzo spazio clinicamente non controllate (es. versamento pleurico o ascitico che richiede intervento; pazienti con versamenti stabili >1 settimana dopo drenaggio possono arruolarsi); versamento pericardico (versamento minimo asintomatico che non richiede intervento può arruolarsi). Se sono stati usati agenti antitumorali intracavitari, è richiesto un washout di ≥5 emivite o 4 settimane (il minore).
• 19. Ipersensibilità nota o reazione allergica ritardata a qualsiasi componente dei farmaci dello studio o comparatori (es. topotecan, irinotecan, monoterapia con paclitaxel).
• 20. Abuso di sostanze, dipendenza da alcol/droghe, o qualsiasi condizione medica (es. ansia, depressione) che possa interferire con la partecipazione allo studio o i risultati secondo il giudizio dello sperimentatore.
• 21. Donne in gravidanza o allattamento; uomini o donne che pianificano il concepimento durante lo studio.
• 22. Scarsa compliance prevista, o qualsiasi altra malattia sistemica grave o condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo per questo studio.
• 23. Diatesi emorragica (es. ulcera peptica attiva) o necessità di anticoagulanti/antagonisti della vitamina K (es. warfarin, eparina); warfarin profilattico a basso dosaggio (≤1 mg/d), eparina (≤12.000 U/d), o aspirina (≤100 mg/d) permessi se INR ≤1,5. Evidenza di imaging di invasione tumorale, necrosi significativa, o cavitazione con alto rischio di sanguinamento secondo lo sperimentatore.
• 24. Qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, inclusa ma non limitata a: tubercolosi attiva/fibrosi polmonare; infezione attiva o non controllata che richiede terapia sistemica; diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale; malattia epatica (es. cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite acuta/cronica); diabete mal controllato (due FBG consecutivi >10 mmol/L); proteine urinarie ≥2+ confermate da proteine urinarie delle 24 ore >1,0 g; ipercalcemia non controllata (>1,5 mmol/L calcio ionizzato o >12 mg/dL calcio o calcio sierico corretto >ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede bisfosfonati; ferite o fratture non guarite; disturbi psichiatrici che interferiscono con la compliance al trattamento.
• 25. Fattori che influenzano l'assorbimento di farmaci orali (es. incapacità di deglutire, diarrea post- o cronica, ostruzione intestinale).
• 26. Sindrome dell'occhio secco grave documentata, grave malattia delle ghiandole di Meibomio e/o blefarite, o storia di malattia corneale che influisce/ritarda la guarigione corneale.
• 27. Qualsiasi altra condizione ritenuta non idonea per la partecipazione dallo sperimentatore.