Terapia Adjuvante Dinâmica Guiada por ctDNA no Adenocarcinoma Gástrico ou da Junção Gastroesofágica em cEstádio III e IVA

Critérios de Inclusão:

1. Participar voluntariamente no estudo; compreender totalmente o estudo e assinar o formulário de consentimento informado por escrito (FCI); estar disposto e ser capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos e ≤75 anos no momento da assinatura do FCI.
3. Cancro gástrico ou cancro da junção gastroesofágica (JGE) confirmado histologicamente, previamente não tratado, com adenocarcinoma como histologia predominante. Para o cancro da JGE, apenas tumores do tipo Siewert III e do tipo Siewert II que não requeiram toracotomia são elegíveis.
4. Doença em estadio III ou estadio IVA clinicamente confirmada, sem metástases à distância, conforme avaliado pelo médico assistente antes da inclusão.
5. Doença HER2-negativa.
6. Função cardíaca adequada e considerado apto para ressecção cirúrgica com intenção curativa. Pacientes com doença cardíaca isquémica, valvulopatia ou outras condições cardíacas significativas devem realizar avaliação pré-operatória por um cardiologista se clinicamente indicado.
7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 nos 7 dias anteriores à inclusão.
8. Expectativa de vida estimada de pelo menos 6 meses.
9. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo e anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) negativo. Se HBsAg-positivo ou HBcAb-positivo, o DNA do vírus da hepatite B (HBV-DNA) deve ser <1000 cópias/mL, <200 UI/mL ou abaixo do limite superior do normal (LSN) do centro de estudo.
10. Anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) negativo.

11. Função orgânica adequada, definida como segue (sem transfusão, albumina, trombopoietina humana recombinante ou fatores estimuladores de colónias nos 14 dias anteriores à randomização):

    Função hematológica

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L
    • Hemoglobina ≥ 90 g/L Função hepática
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
    • ALT ≤ 2,5 × LSN (≤ 5,0 × LSN em pacientes com metástases hepáticas)
    • AST ≤ 2,5 × LSN (≤ 5,0 × LSN em pacientes com metástases hepáticas)
    • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN (≤ 5,0 × LSN em pacientes com metástases hepáticas e/ou ósseas)
    • Albumina ≥ 25 g/L Função renal
    • Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) Função de coagulação
    • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN
    • Tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN
    • Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN

12. Pacientes do sexo feminino devem cumprir um dos seguintes:

    • Pós-menopáusicas (definido como ≥1 ano sem menstruação não devido a outras causas), ou
    • Esterilizadas cirurgicamente (ooforectomia bilateral e/ou histerectomia), ou
    • Com potencial de engravidar e cumprindo todos os seguintes:
    • Teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à inclusão;
    • Concordar em usar contraceção altamente eficaz (taxa de falha anual <1%) ou manter abstinência desde a assinatura do FCI até pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo e 6 meses após a última dose de quimioterapia;
    • Não estar a amamentar.
13. Pacientes do sexo masculino devem concordar em abster-se de relações heterossexuais ou usar contraceção eficaz durante a quimioterapia e por pelo menos 6 meses após a última dose de quimioterapia, e por pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, se a sua parceira tiver potencial de engravidar ou estiver grávida.

Critérios de Exclusão:

1. História de outra neoplasia maligna ativa nos últimos 5 anos ou neoplasia maligna concomitante, exceto tumores localizados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, cancro superficial da bexiga, carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.
2. Presença de metástases à distância (M1) do cancro gástrico.
3. Transplante de órgão ou medula óssea prévio ou planeado.
4. História de enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores à inclusão, ou arritmia mal controlada, incluindo prolongamento do QTc (QTc ≥450 ms em homens ou ≥470 ms em mulheres, calculado pela fórmula de Fridericia).
5. Insuficiência cardíaca classe III-IV da New York Heart Association (NYHA), ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% na ecocardiografia.
6. Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) conhecida.
7. Tuberculose pulmonar ativa.
8. Doença pulmonar intersticial atual ou prévia, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonite relacionada com medicamentos ou disfunção pulmonar grave que possa interferir com a avaliação ou gestão de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada com medicamentos.
9. Doença autoimune ativa ou suspeita conhecida, exceto para pacientes com doença estável que não requeiram terapia imunossupressora sistémica no momento da inclusão.
10. Receção de uma vacina viva nos 28 dias anteriores à inclusão (vacinas sazonais contra a gripe com vírus inativado são permitidas).

11. Necessidade de corticosteroides sistémicos (>10 mg/dia de equivalente de prednisona) ou outra terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores à inclusão ou durante o estudo, exceto para:

    • Corticosteroides tópicos ou inalados;
    • Terapia de substituição fisiológica com prednisona ≤10 mg/dia na ausência de doença autoimune ativa.
12. Infeção ativa que requeira terapia anti-infeciosa sistémica nos 14 dias anteriores à inclusão (antibióticos profiláticos, como para infeção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crónica, são permitidos).
13. Tratamento prévio com inibidores de checkpoint imunológico, incluindo anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
14. Participação noutro estudo clínico ou receção de tratamento experimental nos 14 dias anteriores ao início deste estudo.
15. Hipersensibilidade grave conhecida a qualquer anticorpo monoclonal ou componentes dos medicamentos do estudo.
16. História de abuso de substâncias ou uso de drogas ilícitas; pacientes que tenham interrompido o consumo de álcool podem ser incluídos.
17. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco de participação no estudo ou interferir com o tratamento do estudo, cumprimento ou avaliação.