Terapia adiuvante dinamica guidata da ctDNA nel carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea in stadio cIII e cIVA

Criteri di inclusione:

1. Partecipare volontariamente allo studio; comprendere appieno lo studio e firmare il modulo di consenso informato scritto (ICF); essere disposti e in grado di rispettare tutte le procedure dello studio.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni e ≤75 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) istologicamente confermato, non precedentemente trattato, con adenocarcinoma come istologia predominante. Per il carcinoma della GEJ, sono eleggibili solo i tumori di tipo Siewert III e Siewert II che non richiedono toracotomia.
4. Malattia clinicamente confermata in stadio III o IVA senza metastasi a distanza, come valutato dal medico curante prima dell'arruolamento.
5. Malattia HER2-negativa.
6. Funzione cardiaca adeguata e ritenuti idonei per la resezione chirurgica con intento curativo. I pazienti con cardiopatia ischemica, valvulopatia o altre condizioni cardiache significative dovrebbero sottoporsi a valutazione preoperatoria da parte di un cardiologo se clinicamente indicato.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
8. Aspettativa di vita stimata di almeno 6 mesi.
9. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo e anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) negativo. Se HBsAg-positivo o HBcAb-positivo, il DNA del virus dell'epatite B (HBV-DNA) deve essere <1000 copie/mL, <200 UI/mL o inferiore al limite superiore della normalità (ULN) del centro di studio.
10. Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) negativo.

11. Funzione d'organo adeguata, definita come segue (senza trasfusione, albumina, trombopoietina umana ricombinante o fattori stimolanti le colonie entro 14 giorni prima della randomizzazione):

    Funzione ematologica

    • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L
    • Piastrine ≥ 100 × 10⁹/L
    • Emoglobina ≥ 90 g/L Funzione epatica
    • Bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN
    • ALT ≤ 2.5 × ULN (≤ 5.0 × ULN in pazienti con metastasi epatiche)
    • AST ≤ 2.5 × ULN (≤ 5.0 × ULN in pazienti con metastasi epatiche)
    • Fosfatasi alcalina ≤ 2.5 × ULN (≤ 5.0 × ULN in pazienti con metastasi epatiche e/o ossee)
    • Albumina ≥ 25 g/L Funzione renale
    • Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) Funzione coagulativa
    • Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1.5 × ULN
    • Tempo di protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.5 × ULN

12. Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

    • In postmenopausa (definita come ≥1 anno senza mestruazioni non dovuto ad altre cause), o
    • Sterilizzate chirurgicamente (ovariectomia bilaterale e/o isterectomia), o
    • In età fertile e soddisfare tutti i seguenti:
    • Test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento;
    • Accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (tasso di fallimento annuo <1%) o astenersi dai rapporti sessuali dalla firma dell'ICF fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia;
    • Non in allattamento.
13. I pazienti di sesso maschile devono accettare di astenersi dai rapporti eterosessuali o utilizzare una contraccezione efficace durante la chemioterapia e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia, e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, se la loro partner è in età fertile o incinta.

Criteri di esclusione:

1. Storia di un'altra neoplasia maligna attiva negli ultimi 5 anni o neoplasia maligna concomitante, ad eccezione di tumori localizzati curati come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
2. Presenza di metastasi a distanza (M1) da carcinoma gastrico.
3. Trapianto d'organo o di midollo osseo precedente o pianificato.
4. Storia di infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento, o aritmia scarsamente controllata, inclusa la prolungazione dell'intervallo QTc (QTc ≥450 ms nei maschi o ≥470 ms nelle femmine, calcolato utilizzando la formula di Fridericia).
5. Scompenso cardiaco di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA), o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% all'ecocardiografia.
6. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota.
7. Tubercolosi polmonare attiva.
8. Malattia polmonare interstiziale attuale o precedente, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite da farmaci o disfunzione polmonare grave che possa interferire con la valutazione o la gestione di una sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
9. Malattia autoimmune nota attiva o sospetta, ad eccezione dei pazienti con malattia stabile che non richiede terapia immunosoppressiva sistemica al momento dell'arruolamento.
10. Ricezione di un vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento (sono consentiti vaccini antinfluenzali stagionali con virus inattivato).

11. Necessità di corticosteroidi sistemici (>10 mg/giorno di equivalente di prednisone) o altra terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'arruolamento o durante lo studio, ad eccezione di:

    • Corticosteroidi topici o inalatori;
    • Terapia sostitutiva fisiologica con prednisone ≤10 mg/giorno in assenza di malattia autoimmune attiva.
12. Infezione attiva che richiede terapia antinfettiva sistemica entro 14 giorni prima dell'arruolamento (sono consentiti antibiotici profilattici, ad esempio per infezioni del tratto urinario o broncopneumopatia cronica ostruttiva).
13. Trattamento precedente con inibitori dei checkpoint immunitari, inclusi anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
14. Partecipazione a un altro studio clinico o ricezione di trattamento sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio di questo studio.
15. Ipersensibilità grave nota a qualsiasi anticorpo monoclonale o componenti dei farmaci in studio.
16. Storia di abuso di sostanze o uso di droghe illecite; i pazienti che hanno smesso di consumare alcol possono essere arruolati.
17. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio di partecipazione allo studio o interferire con il trattamento, l'aderenza o la valutazione dello studio.