Dynamische ctDNA-gesteuerte adjuvante Therapie bei cStage III und IVA Magen- oder gastroösophagealer Übergangs-Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Teilnahme an der Studie; vollständiges Verständnis der Studie und Unterzeichnung der schriftlichen Einwilligungserklärung (ICF); Bereitschaft und Fähigkeit, alle Studienverfahren einzuhalten.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥18 Jahren und ≤75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF.
3. Histologisch bestätigter, zuvor unbehandelter Magenkrebs oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) mit Adenokarzinom als vorherrschender Histologie.
   Für GEJ-Krebs sind nur Siewert-Typ-III- und Siewert-Typ-II-Tumoren, die keine Thorakotomie erfordern, geeignet.
4. Klinisch bestätigtes Stadium III oder Stadium IVA ohne Fernmetastasen, wie vom behandelnden Arzt vor der Einschreibung bewertet.
5. HER2-negative Erkrankung.
6. Ausreichende Herzfunktion und Eignung für eine kurativ intendierte chirurgische Resektion.
   Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, Klappenerkrankung oder anderen signifikanten Herzleiden sollten bei klinischer Indikation präoperativ von einem Kardiologen untersucht werden.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.
8. Erwartete Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
9. Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und negativer Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb).
   Bei HBsAg-positivem oder HBcAb-positivem Befund muss die Hepatitis-B-Virus-DNA (HBV-DNA) <1000 Kopien/mL, <200 IE/mL oder unter der oberen Normgrenze (ULN) des Studienzentrums liegen.
10. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper.

11. Ausreichende Organfunktion, definiert wie folgt (ohne Transfusion, Albumin, rekombinantes humanes Thrombopoietin oder koloniestimulierende Faktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung):

    Hämatologische Funktion

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L
    • Hämoglobin ≥ 90 g/L
      Leberfunktion
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN
    • ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
    • AST ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
    • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN (≤ 5,0 × ULN bei Patienten mit Leber- und/oder Knochenmetastasen)
    • Albumin ≥ 25 g/L
      Nierenfunktion
    • Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
      Gerinnungsfunktion
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN
    • Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN
    • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN

12. Weibliche Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    • Postmenopausal (definiert als ≥1 Jahr ohne Menstruation ohne andere Ursachen), oder
    • Chirurgisch steril (bilaterale Ovarektomie und/oder Hysterektomie), oder
    • Im gebärfähigen Alter und alle folgenden Bedingungen erfüllen:
    • Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung;
    • Einverständnis zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (jährliche Versagensrate <1%) oder Enthaltsamkeit von der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis;
    • Nicht stillend.
13. Männliche Patienten müssen einverstanden sein, während der Chemotherapie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis sowie für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn ihre Partnerin im gebärfähigen Alter oder schwanger ist.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese einer anderen aktiven Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre oder gleichzeitige Malignität, außer geheilter lokalisierter Tumoren wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Karzinom in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
2. Vorliegen von Fernmetastasen (M1) von Magenkrebs.
3. Frühere oder geplante Organ- oder Knochenmarktransplantation.
4. Anamnese eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder schlecht kontrollierte Arrhythmie, einschließlich QTc-Verlängerung (QTc ≥450 ms bei Männern oder ≥470 ms bei Frauen, berechnet mit der Fridericia-Formel).
5. New York Heart Association (NYHA)-Herzinsuffizienz Klasse III-IV oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% in der Echokardiographie.
6. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
7. Aktive Lungentuberkulose.
8. Derzeitige oder frühere interstitielle Lungenerkrankung, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, medikamenteninduzierte Pneumonitis oder schwere Lungenfunktionsstörung, die die Beurteilung oder Behandlung einer vermuteten medikamenteninduzierten pulmonalen Toxizität beeinträchtigen könnte.
9. Bekannte aktive oder vermutete Autoimmunerkrankung, außer Patienten mit stabiler Erkrankung, die bei Einschreibung keine systemische immunsuppressive Therapie erfordert.
10. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung (saisonale Influenza-Impfstoffe mit inaktiviertem Virus sind erlaubt).

11. Notwendigkeit einer systemischen Kortikosteroidtherapie (>10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) oder anderer immunsuppressiver Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung oder während der Studie, außer:

    • Topische oder inhalative Kortikosteroide;
    • Physiologische Substitutionstherapie mit Prednison ≤10 mg/Tag bei fehlender aktiver Autoimmunerkrankung.
12. Aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung eine systemische Antiinfektiva-Therapie erfordert (prophylaktische Antibiotika, z.B. bei Harnwegsinfektion oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, sind erlaubt).
13. Frühere Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern.
14. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Erhalt einer experimentellen Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn dieser Studie.
15. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper oder Bestandteile der Studienmedikamente.
16. Anamnese von Substanzmissbrauch oder illegalem Drogenkonsum; Patienten, die den Alkoholkonsum eingestellt haben, können eingeschlossen werden.
17. Jeglicher Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers das Risiko der Studienteilnahme erhöhen oder die Studienbehandlung, Compliance oder Bewertung beeinträchtigen könnte.