Pomalidomida, Anticorpo Anti-PD-1 Combinado com Selinexor (PPS) no Linfoma Difuso de Grandes Células B do Sistema Nervoso Central Primário Recidivante/Refratário

O linfoma difuso de grandes células B do sistema nervoso central primário (PCNSL-DLBCL) é um linfoma não Hodgkin extranodal altamente agressivo e incomum que envolve exclusiva ou predominantemente o sistema nervoso central. Como o subtipo predominante dos linfomas primários do sistema nervoso central, representa mais de 80% de todos os casos, constituindo um grande desafio clínico em neuro-oncologia. Estudos epidemiológicos indicam uma incidência global anual de 0,4 a 0,6 por 100.000 indivíduos, com um aumento gradual observado nas populações imunocompetentes nas últimas décadas. Esta incidência crescente, aliada ao seu comportamento biológico maligno, exerceu uma pressão substancial no diagnóstico e gestão clínica.

Atualmente, a quimioterapia combinada baseada em metotrexato em altas doses (HD-MTX) continua a ser o tratamento de primeira linha padrão para o PCNSL. Alguns doentes podem receber consolidação com radioterapia local ou transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas para melhorar o controlo da doença. No entanto, esta estratégia terapêutica tem limitações significativas. A quimioterapia em altas doses frequentemente induz eventos adversos graves, incluindo mielossupressão e toxicidade hepática e renal, que são mal tolerados por doentes idosos ou por aqueles com múltiplas comorbilidades. Apesar da terapia de primeira linha padronizada, aproximadamente 50% dos doentes experienciam recidiva ou progressão da doença dentro de 1 a 2 anos, desenvolvendo eventualmente PCNSL recidivado/refratário (R/R).

Para doentes com PCNSL R/R, as opções terapêuticas são extremamente limitadas. Os regimes de quimioterapia de segunda linha existentes apresentam eficácia insatisfatória e inconsistente, com taxas de resposta objetiva geralmente inferiores a 50%. A sobrevivência global mediana é de apenas 3 a 6 meses, e a taxa de sobrevivência aos 5 anos é inferior a 5%. Além dos resultados de sobrevivência desfavoráveis, os doentes frequentemente sofrem de dor de cabeça, défices neurológicos, comprometimento cognitivo e outros sintomas neuropsiquiátricos, prejudicando gravemente a qualidade de vida. Adicionalmente, a barreira fisiológica da barreira hematoencefálica impede que a maioria dos agentes quimioterapêuticos convencionais atinjam concentrações intratumorais eficazes. Simultaneamente, a elevada heterogeneidade genética e fenotípica das células tumorais compromete ainda mais a eficácia do tratamento e contribui para a resistência aos medicamentos.

Em conjunto, a necessidade clínica de tratamentos seguros e eficazes no PCNSL R/R continua drasticamente não satisfeita. Portanto, concebemos este ensaio clínico prospetivo, multicêntrico, de fase II de braço único para investigar sistematicamente a eficácia e segurança do regime triplo composto por pomalidomida, anticorpo monoclonal PD-1 e selinexor (PPS) em doentes com PCNSL-DLBCL R/R. Este estudo visa estabelecer uma abordagem terapêutica nova e prática, melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida, e preencher a atual lacuna terapêutica para esta população de doentes refratários.