Pomalidomid, Anti-PD-1-Antikörper kombiniert mit Selinexor (PPS) bei rezidiviertem/refraktärem primärem ZNS-Diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom

Das primäre diffuse großzellige B-Zell-Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL-DLBCL) ist ein hochaggressives und ungewöhnliches extranodales Non-Hodgkin-Lymphom, das ausschließlich oder vorwiegend das Zentralnervensystem betrifft. Als vorherrschender Subtyp der primären ZNS-Lymphome macht es mehr als 80 % aller Fälle aus und stellt eine große klinische Herausforderung in der Neuroonkologie dar. Epidemiologische Studien zeigen eine weltweite jährliche Inzidenz von 0,4 bis 0,6 pro 100.000 Personen, wobei in den letzten Jahrzehnten bei immunkompetenten Populationen ein allmählicher Anstieg beobachtet wurde. Diese steigende Inzidenz, gepaart mit seinem malignen biologischen Verhalten, hat den klinischen Diagnose- und Managementprozess erheblich unter Druck gesetzt.

Derzeit bleibt eine hochdosierte Methotrexat (HD-MTX)-basierte Kombinationschemotherapie die Standard-Erstlinientherapie für PCNSL. Einige Patienten können eine Konsolidierung mit lokaler Strahlentherapie oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation erhalten, um die Krankheitskontrolle zu verbessern. Dennoch hat diese therapeutische Strategie erhebliche Einschränkungen. Hochdosierte Chemotherapie verursacht häufig schwere Nebenwirkungen, einschließlich Myelosuppression, Leber- und Nierentoxizität, die von älteren Patienten oder Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen schlecht vertragen werden. Trotz standardisierter Erstlinientherapie erleben etwa 50 % der Patienten innerhalb von 1 bis 2 Jahren einen Krankheitsrückfall oder -fortschritt und entwickeln schließlich ein rezidiviertes/refraktäres (R/R) PCNSL.

Für Patienten mit R/R PCNSL sind die therapeutischen Optionen äußerst begrenzt. Bestehende Zweitlinien-Chemotherapieregime erzielen unbefriedigende und inkonsistente Wirksamkeit, wobei die objektiven Ansprechraten im Allgemeinen unter 50 % liegen. Das mediane Gesamtüberleben beträgt nur 3 bis 6 Monate, und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 5 %. Neben den schlechten Überlebensergebnissen leiden Patienten oft unter Kopfschmerzen, neurologischen Defiziten, kognitiven Beeinträchtigungen und anderen neuropsychiatrischen Symptomen, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Darüber hinaus verhindert die physiologische Barriere der Blut-Hirn-Schranke, dass die meisten konventionellen Chemotherapeutika wirksame intratumorale Konzentrationen erreichen. Gleichzeitig beeinträchtigt die hohe genetische und phänotypische Heterogenität der Tumorzellen die Behandlungseffizienz weiter und trägt zur Arzneimittelresistenz bei.

Insgesamt bleibt die klinische Nachfrage nach sicheren und wirksamen Behandlungen bei R/R PCNSL drastisch unerfüllt. Daher haben wir diese prospektive, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie konzipiert, um systematisch die Wirksamkeit und Sicherheit des Dreifachregimes bestehend aus Pomalidomid, PD-1 monoklonalem Antikörper und Selinexor (PPS) bei Patienten mit R/R PCNSL-DLBCL zu untersuchen. Diese Studie zielt darauf ab, einen neuartigen und praktikablen therapeutischen Ansatz zu etablieren, das Überleben und die Lebensqualität zu verbessern und die derzeitige therapeutische Lücke für diese refraktäre Patientengruppe zu schließen.