Pomalidomid, Anti-PD-1-antistof kombineret med Selinexor (PPS) ved tilbagevendende/refraktær primær diffust storcellet B-lymfom i centralnervesystemet

Primær centralnervesystems diffust stor B-celle lymfom (PCNSL-DLBCL) er en meget aggressiv og ualmindelig ekstranodal non-Hodgkin lymfom, som udelukkende eller overvejende involverer centralnervesystemet. Som den fremherskende undertype af primære centralnervesystems lymfomer udgør det mere end 80% af alle tilfælde, hvilket repræsenterer en større klinisk udfordring inden for neuroonkologi. Epidemiologiske undersøgelser indikerer en global årlig incidens på 0,4 til 0,6 pr. 100.000 individer, med en gradvis stigning observeret i immunkompetente befolkninger i de seneste årtier. Denne stigende incidens, kombineret med dets maligne biologiske adfærd, har lagt et betydeligt pres på den kliniske diagnose og behandling.

I øjeblikket forbliver højdosis methotrexat (HD-MTX)-baseret kombinationskemoterapi standard første-linjes behandling for PCNSL. Nogle patienter kan modtage konsolidering med lokal stråleterapi eller autolog transplantation af hematopoietiske stamceller for at forbedre sygdomskontrol. Ikke desto mindre har denne terapeutiske strategi betydelige begrænsninger. Højdosis kemoterapi inducerer ofte alvorlige bivirkninger, herunder myelosuppression, lever- og nyretoksicitet, som er dårligt tolereret af ældre patienter eller dem med flere komorbiditeter. På trods af standardiseret første-linjes terapi oplever omkring 50% af patienterne sygdomsrelaps eller progression inden for 1 til 2 år, og udvikler til sidst recidiverende/refraktær (R/R) PCNSL.

For patienter med R/R PCNSL er terapeutiske muligheder ekstremt begrænsede. Eksisterende anden-linjes kemoterapiregimer giver utilfredsstillende og inkonsekvent effektivitet, med objektive responsrater generelt under 50%. Den mediane overlevelse er kun 3 til 6 måneder, og den 5-årige overlevelsesrate er mindre end 5%. Udover dårlige overlevelsesresultater lider patienter ofte af hovedpine, neurologiske underskud, kognitive forstyrrelser og andre neuropsykiatriske symptomer, som alvorligt forringer livskvaliteten. Desuden forhindrer den fysiologiske barriere af blod-hjerne-barrieren de fleste konventionelle kemoterapeutiske midler i at nå effektive intratumorale koncentrationer. Samtidig kompromitterer den høje genetiske og fænotypiske heterogenitet af tumorceller yderligere behandlingseffektiviteten og bidrager til lægemiddelresistens.

Samlet set forbliver den kliniske efterspørgsel efter sikre og effektive behandlinger i R/R PCNSL drastisk uopfyldt. Derfor designede vi denne prospektive, multicentriske, en-arm fase II kliniske undersøgelse for systematisk at undersøge effektiviteten og sikkerheden af trippelregimet bestående af pomalidomid, PD-1 monoklonal antistof og selinexor (PPS) hos patienter med R/R PCNSL-DLBCL. Denne undersøgelse har til formål at etablere en ny og praktisk terapeutisk tilgang, forbedre overlevelse og livskvalitet, og udfylde det nuværende terapeutiske hul for denne refraktære patientpopulation.