Pomalidomide, Anticorpo Anti-PD-1 in Combinazione con Selinexor (PPS) nel Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B Primario del Sistema Nervoso Centrale Recidivante/Refrattario

Il linfoma diffuso a grandi cellule B primario del sistema nervoso centrale (PCNSL-DLBCL) è un linfoma non Hodgkin extranodale altamente aggressivo e raro che coinvolge esclusivamente o prevalentemente il sistema nervoso centrale. Come sottotipo predominante dei linfomi primari del sistema nervoso centrale, rappresenta oltre l'80% di tutti i casi, costituendo una sfida clinica significativa in neuro-oncologia. Gli studi epidemiologici indicano un'incidenza globale annuale di 0,4-0,6 per 100.000 individui, con un graduale aumento osservato nelle popolazioni immunocompetenti negli ultimi decenni. Questo aumento dell'incidenza, unito al suo comportamento biologico maligno, ha posto una pressione sostanziale sulla diagnosi e la gestione clinica.

Attualmente, la chemioterapia combinata ad alte dosi a base di metotrexato (HD-MTX) rimane il trattamento di prima linea standard per il PCNSL. Alcuni pazienti possono ricevere una consolidazione con radioterapia locale o trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche per migliorare il controllo della malattia. Tuttavia, questa strategia terapeutica presenta limitazioni significative. La chemioterapia ad alte dosi induce frequentemente eventi avversi gravi, inclusa mielosoppressione, tossicità epatica e renale, che sono scarsamente tollerati da pazienti anziani o da quelli con multiple comorbidità. Nonostante la terapia di prima linea standardizzata, circa il 50% dei pazienti sperimenta recidiva o progressione della malattia entro 1-2 anni, sviluppando infine PCNSL recidivato/refrattario (R/R).

Per i pazienti con PCNSL R/R, le opzioni terapeutiche sono estremamente limitate. I regimi chemioterapici di seconda linea esistenti producono un'efficacia insoddisfacente e incoerente, con tassi di risposta oggettiva generalmente inferiori al 50%. La sopravvivenza globale mediana è solo di 3-6 mesi e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 5%. Oltre ai scarsi esiti di sopravvivenza, i pazienti spesso soffrono di cefalea, deficit neurologici, compromissione cognitiva e altri sintomi neuropsichiatrici, che compromettono gravemente la qualità della vita. Inoltre, la barriera fisiologica della barriera emato-encefalica impedisce alla maggior parte degli agenti chemioterapici convenzionali di raggiungere concentrazioni intratumorali efficaci. Nel frattempo, l'elevata eterogeneità genetica e fenotipica delle cellule tumorali compromette ulteriormente l'efficacia del trattamento e contribuisce alla resistenza ai farmaci.

Nel complesso, la domanda clinica per trattamenti sicuri ed efficaci nel PCNSL R/R rimane drasticamente insoddisfatta. Pertanto, abbiamo progettato questo studio clinico prospettico, multicentrico, di fase II a braccio singolo per indagare sistematicamente l'efficacia e la sicurezza del regime triplo costituito da pomalidomide, anticorpo monoclonale PD-1 e selinexor (PPS) nei pazienti con PCNSL-DLBCL R/R. Questo studio mira a stabilire un approccio terapeutico innovativo e pratico, migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita e colmare l'attuale lacuna terapeutica per questa popolazione di pazienti refrattari.