Исследование PhII Panitumumab, Nivolumab, Ipilimumab в Kras/Nras/BRAF MSS дикого типа, рефрактерный мКРР

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденная колоректальная аденокарцинома с нерезектабельным метастатическим или местно-распространенным заболеванием, подтвержденным диагностическими исследованиями изображений.
2. Ранее получал 1-2 предшествующие линии терапии. У субъектов, у которых рецидив в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии, состоящей из оксалиплатина и фторпиримидина, адъювантная терапия будет засчитана как одна предшествующая линия терапии.
3. Подтвержденный дикий тип в кодонах KRAS и NRAS 12, 13, 59, 61, 117 и 146; и кодон 600 BRAF, согласно стандарту медицинской помощи при тестировании образца опухоли. Ткань, используемая для тестирования, могла быть взята из первичного или метастатического очага.
4. Стабильный микросателлит, обнаруженный с помощью анализа на основе ПЦР или методологии секвенирования, сертифицированной CLIA, такой как Foundation One; или эффективная репарация несоответствия, обнаруженная с помощью иммуногистохимии, показывающая интактное ядерное окрашивание MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2
5. Наличие рентгенологически определяемого заболевания согласно RECIST 1.1
6. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

8. В анализах крови, выполненных в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, должно быть абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3, тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 и гемоглобина ≥ 9 г/дл.

   *Примечание. Допускаются гематологические и другие лабораторные параметры, которые не превышают 2 степени, но все еще соответствуют критериям для включения в исследование. Кроме того, изменения лабораторных показателей во время исследования не следует считать нежелательными явлениями, если только они не соответствуют критериям модификации дозы исследуемого препарата, изложенным в протоколе, и/или не ухудшаются по сравнению с исходным уровнем во время терапии.

9. Функциональные тесты печени, проведенные в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, должны иметь общий билирубин ≤ 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы ≤ 3 х ВГН и альбумин ≥ 2,5 г/дл.
10. Уровень креатинина в сыворотке, определяемый в течение 3 недель до начала исследуемой терапии, должен быть ≤ 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина (с использованием формулы Кокрофта-Голта, приведенной в Приложении 11.3) должен составлять ≥ 50 мл/мин.
11. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 24 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны согласиться использовать 2 метода эффективной контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальных контактов в течение всего периода лечения и в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста — это женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или у которых не было менструаций более 1 года.
12. Субъекты мужского пола с партнершами-женщинами должны были ранее пройти вазэктомию или согласиться на использование адекватного метода контрацепции (т. е. метод двойного барьера: презерватив плюс спермицидный агент), начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. .
13. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
14. Для включения в исследование на исходном уровне должно быть доступно достаточное количество архивной опухолевой ткани. Если архивная ткань недоступна или недостаточна, то субъект должен согласиться на обязательную биопсию на исходном уровне для участия в исследовании.

Критерий исключения:

1. Прошлое лечение антителами, нацеленными на EGFR, включая цетуксимаб или панитумумаб.
2. Прошлое лечение антителом, нацеленным на иммунные контрольные точки, включая CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2 или CD137.
3. Известные нелеченные метастазы в головной мозг или метастазы в головной мозг, пролеченные в течение 3 месяцев до включения в это исследование.
4. Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
5. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, in situ рак шейки матки или рак мочевого пузыря или другой рак, от которого субъект не болел в течение по меньшей мере пяти лет.
6. Лечение в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата любой другой химиотерапией, иммунотерапией, биологической терапией, вакцинотерапией или экспериментальным лечением злокачественных новообразований, или неспособность восстановиться после побочных эффектов предшествующей терапии, назначаемой более чем за 4 недели до исследования. 1 день. Все проявления токсичности от предшествующей терапии должны быть ≤ степени 1 (или ≤ степени 2 для алопеции или периферической невропатии). Допускается предварительное системное лечение в адъювантных условиях. См. примечание выше к включению 3.1.8.
7. Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее заболевание (за исключением злокачественных новообразований выше), психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
8. Беременные или кормящие грудью, или планирующие забеременеть в течение 6 месяцев после окончания лечения. (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
9. История аллотрансплантата органа или другой истории иммунодефицита, или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения.
10. Неспособность или нежелание выполнять требования по обучению и/или последующему наблюдению.
11. Любая крупная операция, экстенсивная лучевая терапия, химиотерапия с клинически значимой отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 21 дня до рандомизации и/или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до рандомизации.
12. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость препаратов, химически связанных с исследуемым препаратом.
13. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС). Субъекты с лабораторными данными об отсутствии инфекции HBV и HCV будут разрешены.
14. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев (например, препаратами, модифицирующими заболевание, кортикостероидами или иммунодепрессантами). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров, местных инъекций стероидов, ингаляционных или местных стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
15. Активная инфекция, требующая внутривенной системной терапии.